Неврология и психиатрия: Публикации

Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения

Диагностика и лечение острых ишемических поражений головного мозга, несомненно, остаются одними из актуальных проблем современной медицины. Мозговой инсульт не только уносит более 20 млн. жизней в мире ежегодно, но и оставляет шлейф проблем, связанных с необратимыми изменениями в ткани мозга человека, перенесшего инсульт. В 20-40% выжившие больные теряют трудоспособность и нуждаются в помощи окружающих. Эта проблема ложится тяжелым социальным грузом на общество и ведет к значительным материальным затратам. Результаты клинических исследований, направленных на поиск оптимальных схем диагностики и лечения острых ишемических поражений головного мозга, неизменно вызывают интерес у практикующих врачей, в первую очередь неврологов.

28 сентября 2005 г. в конгресс-холле президент-отеля «Киевский» при поддержке Главного управления здравоохранения и медицинского обеспечения г. Киева, Научно-практического общества неврологов г. Киева и Киевской области и компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ» состоялась научно-практическая конференция на тему «Ишемический инсульт: эволюция взглядов и стратегия лечения», которая, по сути, стала мастер-классом члена Европейского неврологического общества, заслуженного деятеля науки и техники Украины, доктора медицинских наук, профессора С.М. Виничука. С докладом выступила также доцент кафедры нервных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Т.И. Ильяш. Они представили итоги собственных клинических изысканий, открывающих новый взгляд на решение стратегических вопросов диагностики и лечения ишемического инсульта (ИИ) на современном этапе.

Т.И. Ильяш и С.М. Виничук

Нейровизуализация в диагностике ИИ вертебрально-базилярного бассейна: реальность и перспективы

Как известно, окклюзионные поражения артерий вертебрально-базилярного бассейна (ВББ) приводят к развитию заднециркулярных инфарктов (posterior circulation infarcts) с локализацией в различных отделах ствола головного мозга, таламуса, затылочных долей и мозжечка. Частота их развития занимает второе место (20%) после инфаркта в бассейне средней мозговой артерии (П.Р. Камчатов, 2004) и составляет 10-14% в структуре всех ИИ (С.М. Виничук, 1999; Н. Toi et al., 2003). По сведениям других авторов, у жителей Европы патология интракраниальных артерий в ВББ встречается чаще, чем в каротидном бассейне (Ч.П. Варлоу и соавт., 1998).

При выборе методов диагностики вертебрально-базилярных инсультов необходимо учитывать наличие в заднем ВББ артерий разного калибра с индивидуальными различиями в их строении и анастомозном потенциале, которые в большинстве случаев и определяют локализацию очага поражения, его размеры и клиническое течение заднециркулярных инфарктов.

Поэтому наряду с наличием типичных неврологических синдромов врачи нередко отмечают не ту картину вертебрально-базилярного инсульта, которая описана в руководствах, а ее атипичное течение, что затрудняет определение характера инсульта и выбор адекватной терапии. При такой клинической ситуации могут помочь только методы визуализации головного мозга.

С целью определения наиболее информативного метода диагностики ИИ в ВББ на базе Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца и клинической больницы «Феофания» г. Киева проведено комплексное клинико-нейровизуализационное обследование 79 пациентов в возрасте 37-89 лет, которые были госпитализированы с клинической картиной острого ИИ в ВББ. Пациенты поступали в течение 6-72 часов с момента возникновения первых симптомов заболевания. Наряду с проведением стандартных лабораторных тестов, ЭКГ и допплерографии магистральных сосудов головы всем пациентам проводили спиральную компьютерную томографию (СКТ), которая позволяла определить тип инсульта: ишемический или геморрагический. Вместе с тем, СКТ не всегда давала возможность выявить инфаркт ствола головного мозга в острый период заболевания. В таких случаях использовали методику рутинной магнитно-резонансной томографии (МРТ), поскольку магнитно-резонансные изображения задней черепной ямки более информативные, чем СКТ. Однако при наличии нескольких патологических очагов с помощью МРТ трудно уточнить степень их давности, верифицировать очаг инфаркта в продолговатом мозге, особенно в острый период. В таких случаях использовали более чувствительную методику нейровизуализации - диффузионно-взвешенную магнитно-резонансную томографию (ДВ МРТ). С помощью диффузионно-взвешенных изображений (ДВИ) можно определить участок острой ишемии головного мозга в течение нескольких часов после развития инсульта.

Чувствительность ДВИ в выявлении острого инфаркта ствола головного мозга в период до 24 часов после начала инсульта составляла 67%, инфарктный очаг на протяжении этого времени не выявлен у 33% пациентов, то есть у трети обследованных с клиническими симптомами инфаркта ствола головного мозга получены ложноотрицательные результаты. При повторных обследованиях больных через 24 часа с использованием ДВ МРТ головного мозга обнаруживали инфарктную зону.

Неинформативность методики ДВИ при определении острого инфаркта с локализацией в стволе головного мозга можно объяснить двумя факторами. Во-первых, наличием малых ишемических очагов, поскольку перфорирующие артерии васкуляризируют очень маленькие зоны ствола мозга. Во-вторых, нейроны ствола головного мозга более стойки к ишемии, чем нейроны полушарий большого мозга. Это могло быть одной из причин высокой толерантности их к ишемии и более позднего развития цитотоксического отека ткани ствола головного мозга.

К сожалению, наши врачи при современном материальном обеспечении медицинской отрасли не могут широко практиковать методы нейровизуализации. Можно надеяться, что ситуация со временем изменится и данные наших исследований несомненно помогут практикующим врачам в выборе оптимальной диагностической программы при лечении ИИ в ВББ.

Знание патогенеза ИИ - отправная точка в его лечении

В связи с тяжестью последствий, вызываемых ИИ, лечение заболевания требует четких знаний патогенетических механизмов ишемического поражения мозга. Как известно, основной причиной ИИ является быстрое локальное снижение мозгового кровотока, вследствие чего в ткани мозга возникает дефицит кислорода и глюкозы, без которых мозг не может существовать. Оптимальный объем мозгового кровотока составляет 50-60 мл на 100 г вещества мозга в минуту. Мозг при этом получает необходимую энергию в результате аэробного окисления глюкозы и образования АТФ. При аэробном окислении одной молекулы глюкозы получается 36 молекул АТФ. Во время ишемии, когда есть дефицит кислорода в клетках мозга, возникает анаэробный путь окисления глюкозы, в результате чего из одной молекулы глюкозы образуется только две молекулы АТФ и молочная кислота. Таким образом, в результате острой ишемии нарушается кислородное обеспечение нейронов, которое является пусковым механизмом патологических реакций, приводящих к быстрому последовательному накоплению вредных продуктов анаэробного гликолиза с последующим повреждением ими нейронов. В тех случаях, когда уровень кровотока ниже пороговой величины, которая составляет 10 мл на 100 г вещества мозга в минуту, возникает полная ишемизация ткани мозга, которая через 6-8 минут погибает. В результате необратимых изменений в нервных клетках формируется участок некроза, который называется зоной инфарктного ядра.

В течение 6 часов после возникновения ИИ зону инфарктного ядра окружает участок ткани мозга, кровоток в которой составляет 20-30 мл на 100 г в минуту. Данный объем кровотока приводит к потере нейронами их электрической функции, кроме того, нарушается синаптическая передача, исчезает ЭЭГ-активность, однако энергетический потенциал клеток и функция ионных насосов сохраняются. Иначе говоря, происходит нарушение функции нейронов с сохранением их структуры. Эта часть ишемизированного мозга называется ишемической полутенью, или пенумброй. Нейроны, составляющие пенумбру потенциально жизнеспособны, однако находятся в зоне ишемического риска и могут погибнуть. Развитие изменений в зоне ишемической полутени идет в двух направлениях в зависимости от степени изменения кровотока в ней. Следствиями дальнейшего снижения кровотока бывают гибель клеток и рост их за счет зоны инфаркта. Увеличение кровотока позволяет восстановить нормальное функционирование клеток. В большинстве случаев полное возобновление функции нейронов пенумбры возможно в течение первых 6 часов от начала ИИ. Этот промежуток времени называется терапевтическим окном. Применение интенсивных методов терапии в первые 6 часов от начала ИИ - единственный выход, который дает возможность избежать расширения зоны инфаркта мозга. В связи с этим, особую актуальность приобретают рекомендации Европейской инициативы по изучению инсульта (EUSI) (W. Hacke, J. Bogonsslavsky et al., 2003), которые регламентируют современные принципы интенсивной терапии острого мозгового инсульта:

- коррекция и стабилизация жизненно важных функций организма;

- специфическая терапия либо реканализация закупоренного сосуда, либо профилактика механизмов, ведущих к нейрональной «смерти» в ишемизированной ткани головного мозга (нейропротекция);

- профилактика и лечение осложнений: неврологических (вторичная геморрагия, отек мозга, судороги) либо терапевтических (аспирация, инфекции, пролежни, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии);

- вторичная профилактика раннего повторного инфаркта;

- ранняя реабилитация.

Нейропротекция ишемической полутени - один из основных подходов к лечению инсульта

В настоящее время сформулировано два основных подхода к специфической терапии острого ИИ в ВББ. Это - восстановление нарушенного кровотока в ишемизированном участке путем тромболизиса и нейропротекция ишемической полутени. Безусловно, для восстановления функции нейронов на участке ишемической пенумбры наиболее успешно возобновление мозговой перфузии с помощью тромболизиса, однако тромболизис не всегда возможен. Широкому его применению в клинической практике препятствуют значительное количество противопоказаний, а также экономическая недоступность. Вторым основным подходом в лечении острого ИИ остается нейропротекция, в основе которой лежат обеспечение метаболической защиты мозга, предупреждение развития фокальной ишемии на клеточном и молекулярном уровне и коррекция ее последствий.

Использование нейропротекции обеспечивает увеличение длительности периода выживания нейронов в условиях ишемического поражения мозга, при своевременном применении нейропротекции можно добиться торможения механизмов ишемического каскада реакций, которые приводят к гибели клеток в зоне пенумбры. Раннее использование нейропротекторных препаратов дает возможность увеличить долю транзиторных ишемических атак (ТИА) и малых инсультов среди всех ишемических нарушений мозгового кровообращения и, тем самым, предупредить развитие завершенного инфаркта. Использование нейропротекторов позволяет также уменьшить размеры ишемического ядра, увеличить длительность периода терапевтического окна, однако для предупреждения опасных для жизни пациента последствий ИИ проводить нейропротекцию нужно сразу после появления первых неврологических симптомов еще на догоспитальном этапе и продолжать в условиях стационара.

Различают первичную и вторичную нейропротекцию: первичная направлена на устранение или уменьшение ранних токсических патобиохимических реакций в пределах шестичасового терапевтического окна, когда изменения нейронов носят еще обратимый характер. Первичную нейропротекцию целесообразно назначать в первые часы и проводить в течение первых 5-7 дней после развития ИИ. Вторичная нейропротекция направлена на коррекцию последствий ишемии путем нормализации функций клеточных мембран, предупреждения развития оксидантного стресса нейронов, торможения продукции свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, а также на усиление трофического обеспечения, прерывания апоптоза. Поэтому средства вторичной нейропротекции нужно применять через 3-4 часа после возникновения инсульта и интенсивно использовать в течение 7-14 дней.

Нейропротекторная терапия имеет более сложный механизм терапевтического действия по сравнению с тромболизисом. В идеальном варианте она должна быть направлена на разные этапы ишемического и воспалительного каскада, поэтому в настоящее время свыше тридцати международных медицинских центров проводят экспериментальные и клинические исследования эффективности разных средств с потенциальными нейропротекторными свойствами. В мультицентровых исследованиях более 20 препаратов с потенциальными нейропротекторными свойствами, проведенных в условиях клиники и эксперимента в Европе, показано, что большинство из них были эффективны только в экспериментах на животных. Во время клинических испытаний наблюдали как отсутствие какого-либо действия на организм человека, так и выраженные побочные эффекты.

Средства с нейропротекторными свойствами целесообразно назначать только тогда, когда на участке ишемической полутени еще сохранилась потенциально жизнеспособная мозговая ткань с функциональными, а не структурными изменениями, которые, как известно, необратимы и не поддаются лечению, поэтому для выяснения целесообразности проведения нейропротекторной терапии важную роль должны играть методы функциональной нейровизуализации, в первую очередь диффузионно-перфузионные МРТ-исследования. С помощью этих методов можно определить объем локального кровотока, его скорость, а также наличие участка мозговой ткани, который еще жизнеспособен и поддается нейропротекторной терапии.

Среди всех нейропротекторных препаратов, которые используются в клинике, наиболее изучены ноотропы, улучшающие когнитивные функции мозга и защищающие его от повреждений в результате гипоксии или других неблагоприятных факторов. К ноотропам-долгожителям относят Ноотропил, действующим веществом которого является пирацетам. Этот препарат - первое лекарственное средство ноотропного ряда, которое используется в клинической практике с 1971 года. Целесообразность применения его как нейропротектора подтверждена результатами экспериментальных и клинических исследований.

В Европейском мультицентровом исследовании PASS I (Piracetam Acute Stroke Study I) показано, что пирацетам оказывает положительное действие на начальном этапе ишемического каскада и корректирует его последствия (P.P. De Deyn et al., 1997).

Результаты исследования свидетельствуют о том, что данный препарат обладает комбинированным фармакологическим действием на механизмы повреждения ишемизированной ткани мозга, обладает как нейрональным, так и сосудистым эффектом.

На начальных этапах ишемического каскада в анаэробных условиях Ноотропил изменяет путь утилизации глюкозы без увеличения образования молочной кислоты за счет активации таких альтернативных путей продукции энергии, как пентозо- и гексозофосфатного. Препарат способствует увеличению экстракции кислорода и поддержанию его метаболического уровня (Heiss et al., 1988), предупреждает развитие инфаркта мозга.

Важное значение для предупреждения развития необратимых изменений нейронов в ишемической полутени в первые 1-6 часов после возникновения инфаркта имеет восстановление адекватной церебральной перфузии. Усиление ее позволяет восстановить нормальное функционирование нервных клеток, а снижение приводит к гибели не только нейронов, но и клеток нейроглии. Поэтому применение Ноотропила в такой ситуации оправдано, он эффективно влияет на сосудистое звено ишемического каскада: нормализует функцию сосудистого эндотелия, уменьшает адгезию эритроцитов к эндотелию сосудов, улучшает способность их к деформации (J.A. Fleischman, 1982; R.M. Nalbandian et al., 1983), препятствует склеиванию эритроцитов (М. Murayama, 1979), противодействует агрегации тромбоцитов (М. Moriau et al., 1993), обладает антитромботическими свойствами (F. Stockmans et al., 1998), предотвращает развитие церебрального вазоспазма, не вызывает вазодилятации и снижения артериального давления (S. Reuse-Blom, 1979). Указанные эффекты пирацетама улучшают микрогемоциркуляцию и церебральную перфузию ишемизированной ткани мозга.

Препарат восстанавливает также синаптическую передачу нервных импульсов в ткани ишемической полутени. Это происходит за счет увеличения высвобождения и обратного захвата нейромедиаторов пресинаптическими мембранами нейронов и восстановления функции постсинаптических мембран. Ноотропил возобновляет плотность и стимулирует нейропластичность постсинаптических М-холинорецепторов и NMDA-рецепторов (глутаматергических) и улучшает их функцию (Н. Pilch, W.E. Muller, 1988; S.A. Cohen, W.E. Muller, 1993). Доказано также модулирующее действие Ноотропила на аминергические системы: серотонинергическую, дофаминергическую, норадренергическую и глутаминергическую (W.E. Muller et al., 1994), тела нейронов которых находятся в разных отделах головного мозга.

Таким образом, использование Ноотропила для лечения острого ИИ в первые 7 часов после его развития позволяет осуществить два важных и взаимозависимых направления терапии: нейропротекцию, которая способствует восстановлению функции нейронов и связей между ними, предупреждает запуск механизмов нейрональной «смерти» в ишемической полутени; и стимуляцию сосудистых эффектов, благодаря которым улучшаются реологические свойства крови, микрогемоциркуляция и церебральная перфузия ишемизированной ткани мозга, уменьшается вероятность развития повторного тромбообразования в сосудах.

Результаты исследования PASS1, основанные на лечении 927 больных острым ИИ с применением Ноотропила, подтверждают терапевтическую эффективность препарата. Терапия Ноотропилом приводила к достоверному уменьшению неврологического дефицита (Оргогозо), повышению показателей повседневной бытовой активности (по шкале Бартеля), полному выздоровлению - у 18,8% пациентов (P.P. De Deyn et al, 1997).

В нашем исследовании (С.М. Виничук), проведенном в группе из 41 пациента, которые поступали с клинической картиной острого ИИ в ВББ в течение 6-72 часов с момента возникновения первых симптомов заболевания, Ноотропил был включен в комплексную терапию по 6-9 г/сут внутривенно капельно. Достоверно установлено, что препарат ускоряет восстановление неврологических функций, дает прирост мозговой перфузии в остром периоде ИИ. Ноотропил положительно влияет на биоэлектрическую активность нейронов ишемической полутени и соседних отделов мозга, активирует связь полушарий мозга через мозолистое тело, тем самым нейтрализуя негативное рефлекторное влияние инфаркта на сосудистую систему противоположного полушария, тормозя развитие его диашиза. На основании литературных данных, а также результатов собственных исследований (кафедры нервных болезней НМУ) мы считаем целесообразным назначение Ноотропила в ранние сроки развития острого ИИ, уже на догоспитальном этапе, и продолжать его прием во время стационарного лечения. Препарат хорошо переносится больными, он не оказывает токсического эффекта. Не рекомендуется использовать Ноотропил при внутримозговом кровоизлиянии у пациента, так как препарат влияет на коагуляцию, снижает уровень фибриногена.

В ходе наших исследований в 78,4% случаев острые нарушения в ВББ сопровождались системным головокружением. У всех пациентов оно сочеталось с очаговой симптоматикой, это подтверждало поражение центральных вестибулярных систем на уровне стволовых структур головного мозга. В отдельных наблюдениях головокружение наблюдалось с односторонней глухотой и было следствием закупорки внутренней слуховой артерии. Известно, что ее кохлеарная, вестибулярная и кохлеовестибулярная ветви васкуляризируют структуры внутреннего уха: улитковый или спиральный ганглий и структуры базальной мембраны, полукружные каналы и отолитовый аппарат. В функционировании центральных вестибулярных структур ствола головного мозга важную роль играет гистаминергическая система. Она обеспечивает передачу импульсов от вестибулярных ядер, а также функциональную связь между вестибулярными ядрами и рвотным центром ствола головного мозга. Основным источником гистаминергической иннервации считают задний гипоталамус (М. Lacour et al., 2000).

Гистаминовые рецепторы бывают разного типа: H1- и Н2-рецепторы - постсинаптические, а Н3-рецепторы - пресинаптические. При инфаркте в ВББ повышается вызванная импульсация от Н3-рецепторов нейронов центральных вестибулярных систем. В связи с этим к программе терапии пациентов с острым ИИ в ВББ с проявлениями вестибуло-атактического и кохлеовестибулярного синдромов целесообразно включать препараты, обладающие нейромедиаторными свойствами, которые угнетают спонтанную активность вестибулярных структур. Такие свойства имеет бетагистина дигидрохлорид (Бетасерк) (O. Class et al, 2000). Он является структурным аналогом гистамина, терапевтические эффекты его реализуются через различные патогенетические механизмы головокружения.

Бетагистина дигидрохлорид (Бетасерк компании Solvay Pharmaceuticals, Голландия) оказывает слабую агонистическую активность относительно H1-рецепторов, не влияет на H2-рецепторы, одновременно являясь выраженным антагонистом Н3-рецепторов вестибулярных ядер и нейронов внутреннего уха (А.Ю. Лавров, 2001).

Таким образом, терапевтический эффект Бетасерка у больных с инфарктом в ВББ и головокружением базируется на нормализации возбудимости вестибулярных ядер ствола головного мозга путем ингибирования спонтанной и вызванной импульсации от Н3-рецепторов нейронов центральной и периферической вестибулярной систем, что говорит о его выраженных нейромодулирующих свойствах. Бетасерк улучшал кровообращение в сосудах вертебрально-базилярного и каротидного бассейнов путем непосредственной стимуляции Н1-рецепторов сосудов и опосредованно через Н3-рецепторы. Бетасерк достоверно увеличивал прирост объемного мозгового кровотока по ВСА на 22,8% и позвоночной артерии - на 18,3% по сравнению с группой контроля, в которой прирост кровотока был 15,4 и 13,9% соответственно, что подтверждает эффективность препарата (С.М. Виничук, Т.И. Илляш, 2004).

Лечение с использованием Бетасерка в сочетании с базисной терапией ускоряло восстановление неврологических функций у пациентов, достоверно снижало средний балл неврологического дефицита по шкале В. Hoffenberth и соавторов (1990). Динамика среднего балла неврологического дефицита у пациентов, которым не назначали Бетасерк, была менее значимой.

Таким образом, расширение наших представлений о патогенезе механизма повреждения мозга в случае острой ишемии позволило пересмотреть терапевтическую стратегию при ИИ и сформулировать важное направление в лечении - нейропротекцию. К сожалению, для оптимального выбора тактики лечения неврологических больных, в том числе и нейропротекции, мы не можем широко использовать все необходимые современные методы диагностики. Однако в руках врача всегда останется решение самого важного вопроса, получит ли больной с ИИ лечение своевременно, в пределах терапевтического окна. Только при соблюдении этого условия в нашей ситуации можно надеяться на позитивный исход ИИ.