Кардиология: Публикации

Новые возможности в лечении артериальной гипертензии при метаболическом синдроме и сахарном диабете II типа

Е. Совран, канд. мед. наук

Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей

В последние годы отмечается стремительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД), который приобретает масштабы глобальной эпидемии неинфекционного характера. По данным эпидемиологических исследований, численность больных СД в 1990 г. составляла 80 млн. человек, в 1994 г. - 110 млн., а 2000 г. - 160 млн., а по прогнозам ученых, к 2010 г. СД будут страдать 220 млн. населения земного шара [2, 31]. При этом 85~90% таких больных составляют лица с СД II типа.

Основной причиной инвалидизации и смертности больных СД II типа являются сердечно-сосудистые заболевания. От них погибают 75% больных, при этом на первом месте стоит смертность от инфаркта миокарда, на втором - от церебрального инсульта, на третьем - от поражения периферических сосудов нижних конечностей и диабетической гангрены [24]. В настоящее время убедительно доказано, что СД II типа (или нарушенная толерантность к глюкозе) является самостоятельным и независимым фактором риска фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых катастроф, наряду с артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением, курением, гиподинамией и другими факторами [25-27], Многочисленные проспективные исследования продемонстрировали, что при СД II типа без сопутствующей артериальной гипертензии риск развития ИБС и церебрального инсульта повышается в 2-3 раза, почечной недостаточности - в 15-20 раз, полной потери зрения - в 10-20 раз, гангрены ног - в 20 раз [10,11]. При присоединении к СД артериальной гипертензии    риск    этих    осложнений возрастает еще в 2-3 раза даже при удовлетворительном контроле метаболических нарушений - гликемии и дислипидемии [6, 11, 29]. Вместе с тем, сочетание артериальной гипертензии и СД II типа наблюдается в абсолютном большинстве случаев, ухудшая жизненный прогноз больного. К началу 90-х гг. считалось, что артериальная гипертензия встречается у лиц с СД II типа в 2 раза чаще, чем в общей популяции, а ее частота среди больных составляет 50% [9]. Позже были сформулированы более жесткие критерии нормальных показателей артериального давления (АД), одобренные ВОЗ, Американской диабетической ассоциацией, Национальным институтом здоровья США и другими организациями. Согласно этим критериям, артериальная гипертензия диагностируется у 70-80% больных СД II типа [6].

В последнее десятилетие были получены результаты многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований (НОТ, ОКРО5, НОРЕ), в которых изучалась возможность предупреждения прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений у больных СД II типа при помощи интенсивной антигипертензивной терапии.

В 1997 г. завершилось крупнейшее исследование по лечению артериальной гипертензии - НОТ (Исследование по оптимальному лечению гипертонии), в котором принимало участие 19 193 больных из 26 стран мира, из них 1 501 человек с СД. Все больные были рандомизированы на 3 группы в зависимости от целей достижения диастолического АД (<90, <85, <80 мм рт. ст.). Средний период наблюдения составил 4 года. Результаты этого исследования продемонстрировали, что в общей популяции оптимальным диастолическим давлением, при котором наблюдается наименьшее число сосудистых катастроф, является 83 мм рт. ст. Достижение такого показателя приводит к снижению риска осложнений на 30% (еще большее снижение АД является безопасным, но не необходимым). Оптимальным систолическим давлением в общей популяции является 139 мм рт. ст. У больных СД таким показателем АД является <130/85 мм рт. ст. Снижение диастолического давления до 80 мм рт. ст. уменьшало риск коронарных событий на 50% по сравнению с теми, у кого этот показатель составлял 90 мм рт. ст. При этом достичь необходимого АД удавалось при помощи монотерапии у 26% больных, комбинированной - у 74% пациентов.

Исследование 11КР05 (проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании), в котором в течение 9 лет наблюдались 1 148 больных с СД II типа и артериальной гипертензией показало, что снижение систолического АД на 10 мм рт. ст. и диастолического АД на 5 мм рт. ст. приводит к сокращению общей смертности на 32%, всех осложнений диабета - на 24%, инсульта - на 44%, инфаркта миокарда - на 21%, сердечной недостаточности - на 56%, а микрососудистых осложнений - на 37% [28].

На основе перечисленных и других аналогичных работ можно сделать вывод, что медикаментозная коррекция артериальной гипертензии приводит к существенному уменьшению риска смертности и частоты осложнений, связанных с СД. При этом у больных с СД II типа нормализация АД, возможно, является еще более значимой для уменьшения риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чем контроль гликемии, поскольку достижение близких к нормальному уровню показателей гликемии и содержания гликированного гемоглобина слабее влияло на снижение риска макрососудистых осложнений. Согласно общепринятым сегодня мнениям, показатели АД у больных СД должны быть <130/85 мм рт. ст., а при наличии нефропатии - <120/80 мм рт. ст. [6].

СД II типа и артериальная гипертензия часто сочетаются с другими патологическими состояниями, такими как инсулинорезистентность, ожирение по абдоминальному (мужскому) типу, диспипидемия с повышенным содержанием триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и др. Каждая из этих составляющих в отдельности и все они вместе взятые являются факторами риска раннего и ускоренного развития атеросклероза и ИБС. Сочетание указанных патологических проявлений получило в научном мире название "метаболического синдрома", "синдрома  инсулинорезистентности", или "синдрома X", после публикации в 1988 г. G.М. Кеауеn, который выделил этот синдромокомплекс и связал его с повышенной инвалидизацией и смертностью больных от сердечно-сосудистых заболеваний [14,19]. Данные эпидемиологических исследований   свидетельствуют  о том, что общая частота метаболического синдрома в развитых западных странах составляет 10% [30]. В течение последнего десятилетия эта проблема вызывает большой интерес эндокринологов и кардиологов всего мира, а изучение пациентов с проявлениями метаболического синдрома позволило дополнить его новыми составляющими - изменениями коагуляционных свойств крови, гиперурикемией,  гипертрофией  левого желудочка, нарушенной резистентностью к лептину, микроальбуминурией и др. [4].

Причина сочетания подобных патологических проявлений, другими словами причина возникновения метаболического синдрома, до настоящего времени не установлена. Считается, что пусковым механизмом этого состояния служит генетическая предрасположенность полигенного характера, которая реализуется при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. К ним относят привычки и способ жизни, приводящие к ожирению и значительному увеличению массы висцеральной жировой ткани (переедание, употребление алкоголя, высококалорийной пищи, гиподинамия, частые стрессы) [16]. Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, которые через портальную систему поступают в печень. 8 печени свободные жирные кислоты препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, что вызывает развитие инсулинорезистентности на уровне данного органа и компенсаторной гиперинсулинемии за счет глюконеогенеза [1]. В свою очередь, повышение концентрации инсулина в крови через нарушение ауторегуляции инсулиновых рецепторов обуславливает системную гиперинсулинемию. Кроме того, свободные жирные кислоты, конкурируя в мышечной ткани с глюкозой, препятствуют утилизации последней миоцитами, что приводит к инсулинорезистентности в мышечной ткани [7]. При наличии инсулинорезистентности (b-клетки поджелудочной железы увеличивают синтез и секрецию инсулина, для того чтобы компенсировать инсулинорезистентность и сохранить нормальную толерантность к глюкозе. Повышение концентрации инсулина в крови непосредственно и посредством медиатора - оксида азота - влияет на тонус сосудистой, стенки [3]. У здоровых лиц острая гиперинсулинемия приводит к усиленному выделению оксида азота, вазодилатации и гипотензии. В условиях инсулинорезистентности у пациентов с  нарушенной  толерантностью  к глюкозе или СД II типа хроническая гиперинсулинемия вызывает парадоксальную вазоконстрикцию [20], причиной которой служит нарушение синтеза оксида азота эндотелием из-за   повышенной   концентрации свободных жирных кислот в крови [23]. Обусловленная гиперинсулинемией вазоконстрикция вызывает активацию симпатической нервной системы, что подтверждено дозозависимым увеличением концентрации норадреналина в плазме [16]. В свою очередь,    активация    симпатической нервной системы является причиной увеличения сердечного выброса и минутного объема кровообращения, усиления реабсорбции ионов натрия и воды, увеличения объема циркулирующей крови. Поскольку инсулин обладает свойством влиять на трансмембранный транспорт электролитов, компенсаторное увеличение его секреции приводит к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция и натрия и уменьшению цитозольного содержания калия [5], а это сопровождается увеличением чувствительности гладкомышечных клеток артериол к действию прессорных факторов, главным образом к норадреналину и ангиотензину [20, 21]. Помимо этого, инсулин является гормоном, специфические рецепторы к которому обнаружены на стенках сосудов и который в избыточных количествах обладает выраженным митотическим действием, непосредственно стимулирует клеточный рост. Вызванная инсулинорезистентностъю компенсаторная гиперинсулинемия приводит к пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, утолщению сосудистой стенки, увеличению синтеза липидов в миоцитах, формированию атеросклеротических бляшек и накоплению в них избыточного количества коллагена и холестерина [12, 22]. Все перечисленные факты убедительно свидетельствуют о том, что хроническая гиперинсулинемия обуславливает эндотелиальную дисфункцию, вызывая артериальную гипертензию, раннее и ускоренное развитие атеросклероза.

Таким образом, своевременное выявление и адекватная коррекция артериальной гипертензии являются неотъемлемой составляющей лечения больных с СД II типа и важнейшим фактором профилактики макро- и микрососудистых осложнений: диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, сердечно-сосудистых заболеваний. А это значит, что коррекция артериального давления, наряду с коррекцией углеводного обмена, относится к компетенции врачей-эндокринологов.

Согласно последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации. Британского общества по изучению артериальной гипертензии, у больных СД можно предупредить развитие и прогрессирование сосудистых осложнений при поддержании уровня АД не выше 130/80 мм рт. ст. Повышение АД сверх указанных цифр является показанием к назначению нефармакологических и фармакологических методов коррекции АД.

Выбор гипотензивных лекарственных средств при СД имеет ряд особенностей, связанных с тем, что несмотря на хорошее гипотензивное действие, применяемые сегодня в широкой клинической практике препараты могут вызывать ряд нежелательных побочных эффектов у больных СД, главным образом, оказывая неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмен [8].

Так, тиазидные диуретики (гипотиазид) обладают диабетогенным действием, повышая инсулинорезистентность на 15~20%, что, естественно, отрицательно влияет на компенсацию СД и требует повышения дозы сахароснижающих препаратов. Данные средства также снижают скорость клубочковой фильтрации и ухудшают фильтрационную функцию почек, что делает их непригодными в лечении пациентов с диабетической нефропатией. Вместе с тем, учитывая роль повышенной реабсорбции натрия и воды и связанной с этим гиперволемией в патогенезе артериальной гипертензии при СД, назначение петлевых (фуросемид) и тиазидоподобных (арифон) диуретиков считают эффективным и вполне оправданным способом лечения. Неселективные b-блокаторы (анаприлин, обзидан, пропроналол) обладают выраженным спектром нежелательных метаболических эффектов.   Они повышают инсулинорезистентность, существенно нарушая толерантность к углеводам и усугубляя течение СД, а также ухудшают показатели липидного обмена, повышая содержание в крови атерогенных фракций липопротеидов. Поскольку неблагоприятные   метаболические эффекты b-блокаторов связаны с блокадой b₂-адренорецепторов, то использование селективных b-блокатаров (атенолол, метопролол) позволяет их преодолеть. Вместе с тем, препараты этой группы могут нивелировать клинические проявления гипогликемии, что приводит к трудностям в их распознавании и может вызвать развитие тяжелых гипогликемических состояний, вплоть до комы, без субъективных предвестников данного состояния. a-блокаторы (доксазозин) обладают преимуществами перед другими гипотензивными препаратами для лечения больных СД в плане положительного влияния на чувствительность тканей к инсулину и липидный обмен. Однако основным побочным эффектом a-блокаторов является развитие постуральной гипотонии, что делает их применение невозможным у больных с автономной нейропатией. Кроме того, существенным ограничением является высокая стоимость препарата на фармацевтическом рынке Украины. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, рамиприл) и антагонисты ангиотензиновых рецепторов (козаар, апровель, эпросартран) являются препаратами выбора в лечении артериальной гипертензии при СД, поскольку обладают рядом существенных преимуществ. Они метаболически инертны, не оказывают неблагоприятного эффекта на углеводный и жировой обмен, а по некоторым данным, даже обладают способностью улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину. Основной характеристикой этих препаратов является их мощный кардиопротекторный (уменьшение гипертрофии левого желудочка) и выраженный нефропротекторный эффект (снижение протеинурии и улучшение скорости клубочковой фильтрации). Вместе с тем, существует определенная часть пациентов, которые не чувствительны к данным препаратам. Кроме этого, назначение одного только средства из этой группы бывает зачастую недостаточным для нормализации АД у больных СД.

Блокаторы кальциевых каналов недигидропиридинового (верапамил и дилтиазем) и дигидропиридин, нового ряда (амлодипин) являются эффективными и метаболически инертными препаратами, также обладают выраженным кардио- и нефропротекторным действием, поэтому их. с успехом применяют в лечении артериальной гипертензии при СД.

Препараты центрального действия (клонидин, a-метилдопа, резерпин) широко использовались в клинической практике в 60-70-х гг. В настоящее время их применение ограничено купированием тяжелых гипертонических кризов, в связи с существенными побочными  реакциями:  выраженным седативным эффектом, сухостью во рту, эректильной дисфункцией и выраженным синдромом отмены с провокацией гипертонических кризов. В последние годы в Украине в клиническую практику внедрен новый антигипертензивный препарат центрального действия - агонист I₁-имидазолиновых рецепторов - моксонидин     (Физиотенз,     производства "Sо1vау Рhаrma", Германия). Гипотензивное действие препарата обусловлено его способностью связываться селективно и с высоким сродством с І₁-имидазолиновыми рецепторами и снижать активность симпатической нервной системы, активация которой участвует в патогенезе формирования артериальной гипертензии при метаболическом синдроме [9]. Снижение  активности  симпатической нервной системы приводит к уменьшению периферического сопротивления в артериолах без изменения объема сердечного выброса. Клинические исследовании по применению моксонидина у инсулинорезистентных пациентов с артериальной гипертензией и ожирением продемонстрировали его способность значительно и статистически достоверно снижать инсулинорезистентность и улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину путем усиления секреции последнего (b-клетками поджелудочной железы. При этом моксонидин, в отличие от тиазидовых диуретиков и b-блокаторов, является метаболически нейтральным в плане неблагоприятного влияния   на   липидный   профиль. Имеются данные о способности моксонидина оказывать кардиопротекторный эффект, вызывая регрессию гипертрофии левого желудочка [13]. Показано, что применение данного препарата приводит к снижению активности ренина в плазме крови и усилению экскреции натрия в почках [15]. Моксонидин вызывает стойкое и дозозависимое снижение АД, но в отличие от ранее применявшихся препаратов центрального действия, обладает очень низким сродством к a-адренорецепторам, не вызывает синдром отмены и не оказывает выраженных побочных действий в виде сонливости, сухости во рту и эректильной дисфункции [17,18].

Биодоступносгь препарата составляет 88%. Пик концентрации моксонидина в плазме наблюдается через 60 мин после приема, период полувыведения из плазмы ~ 2ч. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, АД эффективно регулируется однократным приемом препарата. Это достигается путем создания эффективной концентрации моксонидина в ростровентролатеральной области продолговатого мозга, которая является органом-мишенью для Физиотенза. 90% дозы препарата выводится с мочой [27], поэтому он противопоказан больным с серьезными нарушениями функции почек.

В результате слепых рандомизированных клинических исследований [30] было показано, что по антигипертензивному действию Физиотенз соответствует другим гипотензивным препаратам (гипотиазиду, атенололу, каптоприлу, эналаприлу, нифедипину, празозину, клонидину), при этом адекватного контроля артериальной гипертензии на протяжении суток удается достичь при однократном приеме препарата.

Показанием для монотерапии Физиотензом является наличие у больных мягкой или умеренной гипертензии. При этом начальная доза препарата составляет 0,2 мг в сутки. При недостаточной эффективности в течение 2 нед. дозу препарата следует увеличить до 0,4 мг в сутки. Клинические исследования позволили сделать вывод, что для контроля АД больше чем у половины больных, чувствительных к Физиотензу, доза 0,2-0,4 мг в сутки является достаточной. В случае тяжелого течения АГ Физиотенз необходимо комбинировать с другими гипотензивными препаратами.

Физиотенз хорошо переносится больными. Единственными побочными эффектами препарата могут быть сухость во рту, головокружение и утомляемость, которые наблюдаются в первые недели лечения в среднем у 2-4% больных. Прием Физиотенза не приводит к развитию синдрома отмены, не влияет на уровень и спектр липидов в плазме, не изменяет психомоторную активность. Стандартные токсикологические исследования не выявили у Физиотенза тератогенного, мутагенного и канцерогенного действия. Также отсутствуют какие-либо осложнения со стороны органов и систем организма.

Учитывая положительное патогенетическое действие Физиотенза на проявления метаболического синдрома у больных сахарным диабетом II типа, эффективное антигипертензивное действие, отсутствие неблагоприятных побочных эффектов и хорошую переносимость препарата, удобство применения, можно рекомендовать этот препарат для широкого применения в качестве монотерапии и в сочетании с другими гипотензивными средствами при лечении артериальной гипертензии на фоне СД II типа.

Литература

1. Бутова С.Л. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении // Лечащий врач. - 1999. - № 7. - С. 32-36.

2. Дедов И.И., Сунцов Ю.Д., Кудрякова С.Б. и соавт. Эпидемиология инсулиннезависимого сахарного диабета // Пробл. эндокринол. - 1998. -  № 3. - С. 45-49.

3. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония // Кардиология. - 1995. - № 11. - С. 80-91.

4. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. - 1998. - № 6. - С 71-81.

5. Ослопов В.Н., Таланов В.В., Хасанов Э.Н. Взаимосвязь артериальной гипертензии и сахарного диабета с позиций нарушения транспорта ионов через мембрану клетки // Акт. вопросы клин. диабетологии. - Казань, 1994. - Т. 3. - С. 22-27.

6. Шестаков М.Б. Артериальная гипертония при сахарном диабете: эпидемиология, патогенез и стандарты лечения // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3. - № 2. - С. 1-8.

7. Abate N., Garg A., Pesboch R.M. et al. Relationship of generalized and regional adiposity to insulin sensitivity in men // J. Clin. Investig. - 1995. - Vol. 96. - P. 88-98.

8. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobess man // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 73. - P. 691-695.

9. Epstein M., Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. - 1992. - Vol. 19. - P. 403-418.

10. Ernsberger Р.R, Westbrooks K.J., Christen M.O. et al. A second generation of centrally-acting antihypertensive agents act on putative I1 imidazoline receptors // J. Cardiovasc. Parmacol. - 1992. - № 20. - P. 1-10.

11. Hargreaves AD, Logan R.L., Elton R.A. et al. Glucose tolerance, plasma insulin, HDL cholesterol and obesity; 12 year follow-up and development of coronary heart disease in Edinburg men // Atherosclerosis. - 1992. - P. 61-69.

12. Herlitz J., Wognsen G.B., Emanuelsson H. et al. Mortality and morbidity in diabetic patients during a 2-year period after coronary artery bypass grafting // Diabetes Care. - 1996. - Vol.19. - P. 698-703.

13. Jarret R.J. Why is insulin not a risk factor for coronary heart disease? // Diabetologia. - 1994. - Vol. 37. - P. 945-947.

14. Jones P., Davy K., Alexander S. Age-related increase in muscle sympathetic nerve activity is associated with abnormal adiposity // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 20. - P. 976-980.

15. Kaplan N.M. The deadly quarter: upper-body, jbesity, glucose intolerance, hyper-triglyceridemia and hypertension // Arch. Intern. Med. - 1989. - Vol. 149. - P. 1514-1520.

16. Kirch W., Hutt H.-J., Planitz V. The influence of renal function on clinical pharmacokinetics of moxonidine // Ciin. Pharmacokinet. - 1988. - № 15.- P. 245-256.

17. Landsberg I, Young J.B. The influence of diet on the sympathetic nervous system // Neuroendocrine perspectives / Eds. E.E. Muller, R.M. MacLeod, LA Frohman. - 1985. - P. 191-218.

18. Olderibroek С. Double-blind, placebo-conrolled, multicenter parallel group prospectively randomized study of moxonidine // Kali-chemi AG. - 1991. - Report K. 220/5004.

19. Planitz V. Testing the anthyhypertensive characteristics and compatibility of moxonidine-HCI // Kali-chemi AG. - 1983. - Report K. 220/5910.

20.Reaven GM. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P. 1596-1607.

21. Rett K., Wickmayr M., Mehnert H. New aspects of insulin resistance in hypertension // Eur. Heart J. - 1994. - № 15. - P. 78-81.

22. Sbmamoto K., Kirata A., Masatoda F. et al. Insuiinstnsitivity and the effect of insulin on renal sodium handling and pressor systems in essential hypertensive patients // Hypertension. - 1994. - Vol. 23. - P. 129-136.

23. Shout R.W. Insulin and atheroma: 20-year perspective // Diabetes Care. - 1990. - Vol. 13. - P. 631-654.

24. Sowers J.R., Standley P.A., Ram J.L. et al. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia: contributing factors in patogenesis of hypertension and atherosclerosis // Amer. J. Hypertens. - 1993. - Vol. 6. - P. 4104-4113.

25. Sprafka J.V., Pankow J., McGovern P.D. et al. Mortality among type 2 diabetic individuals andassociated risk factors.- the three city study // Diadetic. Med. - 1993. - Vol. 10. - P. 627-632.

26. Stamler J. Vaccaro O., Neanon J.D. Diabetes, other risk factors and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P. 434-444.

27. Stengard J.N, Tuomslebto J., Pekkanen J. et al. Diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and mortality among eldery men: the Finnish Cohorts of seven countries study // Diabetoiogia. - 1992. - Vol. 35. - P. 760-765.

28. Trenk D., Wagner F., Jabncben E. et al. Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers //J. Clin. Pharmacol. - 1987. - Vol. 27. - P. 988-993.

29. UK Prospective Diabetes Study Group: Thigt blood pressure control and risk macrovascular and microvascuiar complication in type 2 diabetes // BMJ. - 1998. - Vol. 3. - P. 703-713.

30. Vanhala M., Kumpusalo E., Takata J. Metabolic syndrom? A claster of hypertension, dislipidemia and hyperinsulinemia, the associasion with odesity // XVIІ Congress of the European Sosiety of Cardiology. - August 20-24. - Amsterdam, 1995. - P. 488.

31. Zimmet P., Serjeanlson S. The epidemiology of diabetes mellitus and its relationship with cardiovascular disease // New aspects in diabetes / Eds. P.J. Letebvre, E. Standl. - Berlin - N.Y., 1992. - P. 5-21.