Кардиология: Публикации

Метаболический синдром: методы ранней диагностики и лечения

Н. Швец, д-р мед. наук, профессор, Т. Бенца, канд. мед. наук

Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика

Метаболический синдром представляет собой комплекс многих сцепленных на патобиохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ишемической болезни сердца и других заболеваний, связанных с атеросклерозом. В этой связи понятна актуальность его раннего выявления для врачей клинической практики. Три обязательных маркера метаболического синдрома - абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия - в подавляющем большинстве случаев сопряжены с инсулинорезистентностью тканей. При наличии ранних маркеров метаболического синдрома инсулинорезистентность проявляется нарушенной толерантностью к глюкозе (то есть требуется проведение такого теста). Методы выявления сочетания компонентов метаболического синдрома и подходов к его коррекции отвечают целям профилактики ишемической болезни сердца.

Ключевые слова: метаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, инсулинорезистентность.

Метаболічний синдром - це комплекс багатьох зчеплених на патобіохімічному та патофізіологічному рівнях факторів, які обумовлюють надзвичайно високий сумарний ризик розвитку ішемічної хвороби серця та інших захворювань, пов'язаних з атеросклерозом. Тому зрозуміла актуальність його раннього виявлення для лікарів клінічної практики. Три обов'язкових маркери метаболічного синдрому - абдомінальне ожиріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія - у переважній більшості випадків пов'язані з інсулінорезистентністю тканин. За наявності ранніх маркерів метаболічного синдрому інсулінорезистентність виявляється порушеною толерантністю до глюкози (тобто необхідне проведення такого тесту). Методи виявлення поєднання компонентів метаболічного синдрому та підходів до його корекції відповідають меті профілактики ішемічної хвороби серця.

Ключові слова: метаболічний синдром, ішемічна хвороба серця, інсулінорезистентність.

Metabolic syndrome represents a complex of many pathobiologically and pathophysiologically linked factors that are responsible for an extremely high total risk for coronary heart disease (CHD) and other diseases associated with atherosclerosis. This makes it possible to understand that its early detection is a challenge for clinical practitioners. Its three compulsory markers (abdominal obesity, arterial hypertension, hyperlipidemia) are associated with insulin resistance of tissues. If there are early markers of the metabolic syndrome, insulin resistance appears as impaired glucose tolerance (i.e. this test is required). Methods of detection of the components of the metabolic syndrome and the approaches to its correction meet the purposes of CHD prevention.

Key words: Metabolic syndrome, coronary heart disease, insulin resistance.

В эпидемиологических исследованиях - как одномоментных, так и проспективных - обнаружено более 200 факторов (факторов среды, наследственных, патофизиологических и патобиохимических), в той или иной степени способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Риск развития ишемической болезни сердца (ИБО прежде всего определяется наличием и уровнем наиболее мощных факторов риска (ФР) - курения, артериальной гипертензии (АГ) и гиперхолестеринемии, а также другими метаболическими факторами, такими как гиперинсулинемия/гипергликемия, гипертриглицеридемия, сниженный уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛВП), избыточная масса тела (ожирение), повышенное тромбообразование [1]. Рядом авторов было отмечено, что такие факторы, как нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), или гиперинсулинемия; АГ, повышенная концентрация в крови триглицеридов (ТГ), сопряженная со сниженным уровнем ХС ЛВП; избыточная масса тела (ожирение) часто объединены в синдром инсулинорезистентности, или синдром X, который еще называют полиметаболическим, или метаболическим синдромом [2, 3]. В 1988 г. G. Reaven выдвинул предположение, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия не только являются ключевым звеном в патогенезе инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД), но и существенно влияют на развитие ИБС [4]. Особенности клинических проявлений компонентов метаболического синдрома зависят как от генетических факторов [5], так и от факторов среды (диета, употребление алкоголя, образ жизни). Очевидно, основным связующим патофизиологическим нарушением при метаболическом синдроме является инсулинорезистентность, то есть снижение действия инсулина, направленного на стимуляцию утилизации глюкозы тканями при нормальной концентрации инсулина. Нарушение действия инсулина на пострецепторном уровне в тканях-мишенях - печени, скелетных мышцах и жировой ткани - вызывает целый ряд патофизиологических изменений, которые реализуются в развитии метаболического синдрома. Снижение чувствительности тканей-мишеней к действию инсулина обусловливает компенсаторную гиперинсулинемию.

Способствующую усилению липолиза в жировых депо и повышению концентрации свободных жирных кислот в крови, снижению активности липопротеин-липазы. В результате усиливается синтез ТГ в печени, повышается содержание в крови липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП), с чем сопряжено снижение: плазме уровня ХС ЛВП. Инсулинорезистентность периферических тканей, в основном скелетных мышц, ведет к снижению утилизации глюкозы, которая первоначально проявляется в нарушении толерантности к нагрузке глюкозой, а затем гипергликемии и развитии ИНСД.

Накоплено достаточно данных, позволяющих отнести ожирение, особенно по абдоминальному типу, к числу ведущих компонентов метаболического синдрома [6]. Основанием для этого послужили результаты популяционных и клинических исследований, показавших строгую взаимосвязь между абдоминальным типом ожирения и компонентами метаболического синдрома. Активный липолиз в жировой ткани сальника и брыжейки, характерный для абдоминального жира, может быть пусковым механизмом развития гипертриглицеридемии, гипергликемии, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений, связанных с инсулинорезистентностью. Кроме того, инсулинорезистентность способствует развитию АГ, преимущественно через активацию симпатико-адреналовой системы и усиление реабсорбции натрия в почечных канальцах [7].

Развитие атеросклероза при метаболическом синдроме сопровождается нарушениями в системе гемостаза. В частности, обнаружено увеличение свертываемости крови (гиперкоагуляция), отражающееся в повышении уровня фибриногена и активности фактора VII и снижении фибринолитической активности (гипофибринолиз) [8], о чем свидетельствует повышение активности. ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа. Эти нарушения служат фактором взаимосвязи синдрома инсулинорезистентности и клинических эпизодов ИБС.

Накопленные данные свидетельствуют о том, что метаболический синдром играет существенную роль в ускорении развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, обусловливая их чрезвычайно высокий суммарный риск.

Методы ранней диагностики метаболического синдрома. Сочетание трех обязательных факторов - АГ, абдоминального ожирения и гиперлипидемии [9] - свидетельствует о наличии у пациента глубоких метаболически взаимосвязанных атеротромботических нарушений.

Нормативами (отрезными точками) ранних маркеров наличия метаболического синдрома являются:

• сочетание АГ (АД>140/90 мм рт. ст.) с избыточной массой тела, даже умеренно выраженной (индекс массы тела - ИМТ>25 кг/м² и <30 кг/м² при окружности талии >94 см у мужчин и >80 см у женщин, что свидетельствует об абдоминальном отложении жира) или с выраженным ожирением (ИМТ>30 кг/м²) и хотя бы одним из проявлений даже умеренно выраженной изолированной гиперлипидемии (ХС>5,0 ммоль/л или ТГ>2,0 ммоль/л);

• сочетание избыточной массы тела (ИМТ>25 кг/м²) с АГ и комбинированной дислипидемией (ХС 25.0 ммоль/л, ТГ>2,0 ммоль/л;. ХС ЛВП<1,0 ммоль/л);

• сочетание ИНСД или НТГ с абдоминальным ожирением [10].

В обязательный комплекс обследования каждого из пациентов, у которого выявлены ранние маркеры метаболического синдрома, входят мониторирование АД, анализ сыворотки крови на уровень ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, тест на толерантность к нагрузке глюкозой и оценка суммарного риска развития ИБС с помощью любых доступных таблиц или программ. При возможности определения уровня инсулина в крови целесообразно использовать как высокоинформативный маркер инсулинорезистентности отношение в плазме крови натощак: глюкоза (в мг/дл)/инсулин (в мкЕд/мл) менее 6,0 [11].

Существуют приоритетные группы для выявления наличия метаболического синдрома: пациенты с любыми проявлениями ИБС или других атеросклеротических заболеваний; здоровые люди, у которых при любом профилактическом обследовании выявлена 1 из 3 комбинаций ранних проявлений метаболического синдрома или его латентная форма; близкие родственники больных с ранними (у мужчин - до 55 лет, у женщин - до 65) проявлениями атеросклеротических заболеваний; все остальные пациенты, обратившиеся к терапевту, кардиологу, эндокринологу.

Диагностика метаболического синдрома заключается в направленном выявлении у обследуемого пациента комплекса факторов, сочетание которых сопряжено с высоким суммарным риском развития заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Цель диагностики - своевременная профилактика этих заболеваний. Выраженность каждого из факторов, входящих в понятие метаболического синдрома, может не резко отличаться от нормы, то есть иметь пограничные значения, но если эти факторы сочетаются, их комплекс свидетельствует о нарушении цепи метаболических реакций, усугубляющих развитие атеросклероза. Выявление абдоминального типа ожирения (отложения жира) Среди "классических" факторов риска (ФР) выделяется как независимый ожирение при ИМТ (индекс Кетле) >30 кг/м² [(ИМТ = масса тела в кг/(рост в м)²]. Имеются 2 методических подхода для выявления отложения жира в абдоминальной области: а) измерение величины отношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). ОТ измеряется в сантиметрах на уровне пупка, ОБ - на уровне ягодиц. Абдоминальное ожирение констатируют при величине отношения ОТ/ОБ, равной или большей 0,95 у мужчин и 0,80 у женщин; б) в последние годы появились данные, что уже по самой величине ОТ (см) можно судить об абдоминальном типе отложения жира. В рекомендациях европейских экспертов (1998) предложено считать показателем абдоминального ожирения ОТ>94 см у мужчин и >80 см у женщин. ОТ у мужчин >102 см и у женщин >88 см рекомендуется считать прямым указанием к безотлагательному снижению массы тела с применением всех средств, вплоть до медикаментозных (после консультации со специалистами по лечению ожирения).

Выявление АГ

В учреждениях практического здравоохранения обследование начинается с измерения АД, которое сейчас проводится практически всем явившимся в поликлинику пациентам. Измерение АД осуществляют в положении сидя через 5-10 мин после ходьбы. Если систолическое артериальное давление (САД) выше 140 мм рт. ст. и/или диастолическое (ДАД) выше 90 мм рт. ст., следует повторить измерение с 5-минутным интервалом. Если двукратное определение АД выявило даже пограничную АГ (САД=140~160 мм рт. ст. и/или ДАД=90-95 мм рт. ст.), следует поставить вопрос о диагностике других факторов метаболического синдрома.

Выявление атерогенной дислипидемии

В обязательном порядке проводится определение уровня липидов (общего ХС и ТГ) в сыворотке крови. При наличии даже легкой гиперхолестеринемии (ХС>5,0 ммоль/л или 190 мг/дл), гипертриглицеридемии (ТГ>2,0 ммоль/л или 180 мг/дл) или комбинированной гиперлипидемии, целесообразно установить уровень в сыворотке крови и ХС ЛВП. Считается, что его значение ниже 1 ммоль/л или 39 мг/дл также является фактором атерогенности системы липопротеидов. Результаты анализа уровня липидов в сыворотке крови позволяют диагностировать наличие и вид атерогенной дислипидемии. Это - необходимые данные для выбора терапии, особенно медикаментозной.

Выявление нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) - косвенного признака инсулинорезистентности. Если уровень глюкозы в капиллярной крови (кровь из пальца) натощак равен или выше 6,7 ммоль/л (120 мг/дл) при двукратном измерении через 2-3 дня, встает вопрос о диагнозе ИНСД (показана консультация эндокринолога). Если уровень глюкозы в крови из пальца натощак ниже 6,7 ммоль/л (120 мг/дл), но выше 5,5 ммоль/л (100 мг/дл), требуется проведение перорального теста на толерантность к глюкозе. Прямым указанием на инсулинорезистентносгь является повышенное содержание инсулина в крови натощак или через 2 ч после нагрузки глюкозой; еще точнее инсулинорезистентность определяется по величине отношения глюкоза/инсулин (менее 6,0 натощак или через 2 ч после нагрузки глюкозой) [5]. Но на практике инсулин определяется редко.

Тактика коррекции метаболического синдрома Коррекция метаболического синдрома должна быть направлена на ряд звеньев метаболической цепи, объединяющей его отдельные компоненты, которые сами по себе являются ФР развития ИБС. Такая метаболическая коррекция должна осуществляться у больных с полной и скрытой (латентной) формами синдрома: при сочетании 4 компонентов метаболического синдрома (НТГ, дислипопротеидемия, АГ и абдоминальное ожирение); при сочетании АГ с абдоминальным ожирением и дислипопротеидемией даже без классической положительной пробы нагрузки глюкозой; при сочетании АГ с дислипопротеидемией и НТГ без ожирения.

Немедикаментозные методы коррекции метаболического синдрома входят в комплекс методов оздоровления образа (стиля) жизни: снижение избыточной массы тела, увеличение физической активности, улучшение питания. Правила питания при метаболическом синдроме близки к таковым, рекомендуемым в гиполипидемической диете. Особое внимание уделяется снижению массы тела как за счет уменьшения калорийности питания, рационализации состава потребляемой пищи, так и за счет увеличения расхода энергии при повышении физической активности пациента. Однако при метаболическом синдроме основным является как можно большее снижение общего количества жира. На жиры должно приходиться примерно 30% от общей калорийности рациона, но насыщенный животный жир надо максимально заменять растительным. При этом если в гиполипидемической диете 50-60% калорийности рациона рекомендуется возмещать углеводами, то диетическая коррекция метаболического синдрома состоит, в частности, в том, чтобы на долю углеводов приходилось не более 50% калорийности пищи. Они должны поступать в организм в составе растительных продуктов, имеющих большой процент нерастворимой и не всасывающейся 8 кишечнике клетчатки. Особое значение придается ограничению простых сахароз и сахаросодержащих продуктов. Диета должна содержать не более 300 мг ХС в день и включать выводящую холестерин растворимую клетчатку зерновых продуктов и фруктов. Вклад белков в калорийность - примерно 20%. В основном их источником должны быть бобовые, нежирные сорта мяса, птица и любая рыба. Вопрос о повышающем антиатерогенные функции ЛВП действии малых доз алкоголя (20-30 г этанола в день для мужчин и 10-20 г - для женщин) можно считать решенным. Однако опасность привыкания и произвольного увеличения пациентами потребляемых доз не позволяет широко рекомендовать малые дозы алкоголя для профилактики атеросклеротических заболеваний. Из биологически активных препаратов растительного происхождения, возможно, окажутся полезными витамины-антиоксиданты (особенно витамин Е до 200-400 ME в день) и препараты клетчатки. Ограничение потребления пищевой соли (менее 3 г в день) и воды (до 1,5 л) также обосновано как мера немедикаментозной коррекции метаболического синдрома. Наряду с коррекцией питания назначаются специальные физические упражнения, способствующие снижению массы тела.

Медикаментозная коррекция метаболического синдрома 

Комплексная коррекция имеющихся у пациента компонентов метаболического синдрома предусматривает использование лекарственных препаратов, разрешенных к применению в медицинской практике, но не оказывающих отрицательного действия на остальные составные данного синдрома. Следует обязательно учитывать возможность комбинации этих средств.

Цель коррекции метаболического синдрома заключается в следующем: держать под контролем АД; уровни ХСЛНП. ТГиХСЛВП; массу тела, уровень глюкозы; свертываемость и фибринолитическую активность крови.

На сегодняшний день препаратом выбора, улучшающим чувствительность тканей к инсулину, является метформин. Этот его эффект сопряжен со снижением массы тела. В то же время метформин либо нейтрален, либо незначительно эффективен в отношении АГ и гиперлипидемии. У больных с НТГ, но без гиперлипидемии прием данного препарата может привести к гипогликемическому состоянию. Сейчас большие надежды возлагаются на новые препараты из класса тиазомединдионов, оказывающих специфическое действие по снижению инсулинрезистентности тканей и вследствие этого имеющих сахароснижающий, антигипертензивный и липидснижающий эффекты, которые доказаны в опытах на животных. Снижение на 5-10% избыточной массы тела как компонента метаболического синдрома приводит к достоверному улучшению профиля ФР развития ССЗ, связанных с атеросклерозом.

Также применяются препараты, регулирующие уровень ожирения посредством усиления термогенеза и энергозатрат - β₃-адреномиметики (их называют "сжигателями жира"): фентермин, мазиндол и диэтилпропион. Однако они повышают АД и ЧСС. Кроме того, используются препараты нецентрального действия (ингибиторы желудочно-кишечных липаз, например орлистат).

В подавляющем большинстве случаев (до 80%) гиперлипидемия при метаболическом синдроме проявляется сочетанием гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии. Поэтому, если при комбинированной гиперлипидемии гиперхолестеринемия существенно выражена, предпочтительнее назначение статинов (они, снижая уровень ХС на 20-40%, увеличивают количество ТГ на 15-20% и повышают уровень ХС ЛВП на 10-15%). При выраженной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты (снижают уровень ТГ на 20-40%, ХС ЛНП - на 15-20% и повышают ХС ЛВП на 10-20%).

Из гипотензивных препаратов положительное влияние на углеводный и липидный обмен оказывают a₁-здреноблокаторы (празозин, доксазозин, теразозин). Однако побочным их действием является ортостатический гипотензивный эффект, особенно у пожилых больных. Антагонисты кальция пролонгированного действия, ингибиторы АПФ. ингибиторы рецепторов ангиотензина и агонисты имидазолиновых рецепторов нейтральны а отношении метаболических нарушений. До последнего времени полагали, что диуретики и β-блокаторы отрицательно влияют на углеводный и липидный обмен. Однако теперь доказано, что они снижают показатели общей смертности и частоту осложнений И5С. Если с β-блокаторами сочетать один из статинов, например ловастатин в дозе 20 мг/день, то такая комбинация не нарушает гиполипидемического действия статина. Вместе с тем появились данные о том, что селективные β-блокаторы и сульфонамидные диуретики пролонгированного действия (индапамид) в среднетерапевтических дозах не оказывают отрицательного метаболического эффекта.

Гиперактивность симпатической нервной системы, предположительно, является основным заеном во взаимодействии таких составляющих метаболического синдрома, как ожирение, повышение уровня инсулина и глюкозы в плазме, дислипидемии. Важная роль в регуляции тонуса симпатической нервной системы принадлежит имидазолиновым (I₁ и I₂) рецепторам, расположенным наряду с a₂-адренорецепторами в рострально-вентролатеральной области продолговатого мозга. Имидазолиновые рецепторы имеются также в почках, надпочечниках, сердечной мышце, окончаниях симпатических нервов, островках Лангерганса поджелудочной железы, что определяет многочисленные положительные периферические эффекты агонистов имидазолиновых рецепторов [12, 13]. Моксонидин, ФИЗИОТЕНЗ "Sorvay Pharma" является современным селективным агонистом І₁-имидазолиновых рецепторов. Благоприятные эффекты моксонидина на уровень АД и метаболические факторы риска установлены во многих исследованиях [14-18]. Физиотенз улучшает чувствительность к инсулину у инсулинорезистентных больных [19]. У пациентов, принимавших Физиотенз, отмечалось снижение уровня глюкозы и инсулина, определяемых на голодный желудок, тогда как значение данных параметров в группe плацебо не изменилось.

Таким образом, ни одна группа препаратов не способна самостоятельно уменьшить или устранить комплекс компонентов метаболического синдрома. Концепция комбинированной терапии на сегодняшний день - оптимальный вариант коррекции метаболического синдрома. При диагностированном метаболическом синдроме целесообразно сочетать гипотензивную и гиполипидемическую терапию. Сочетанное лечение метаболического синдрома гипотензивными (антагонисты кальция и ингибиторы АПФ) и гиполипидемическими (статины, фибраты) средствами сопряжено с тенденцией к снижению уровня инсулина крови как натощак, так и через 2 ч после нагрузки глюкозой. Более того, на фоне комбинированной терапии суммарный риск развития ССЗ, обусловленных атеросклерозом, значительно снижается.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что ранняя диагностика метаболического синдрома позволяет в 4-5 раз повысить эффективность выявления лиц с высоким риском развития ИБС и начать у них раннюю профилактику и лечение.

Литература

1. Prеvеntion of coronary hear: disease in clinical practice. Recommendations of the second joint cask force of European and other Societies of coronary prevention // Ear. Heart. J. - 1998. - Vol. 19. - P. 1434-1505.

2. Olefsky J.M., Farquar J.W., Reaven C.M. Reappraisal of the role of insulin in hyper-triglyceridemia // Am. J. Med - Vol. 57. - P. 551-560.

3. Tobey Т.А., Greanfild M, Kraemer F. Relationship between insulin resistance, insulin secretion, very low density lipoprotein kinetics and plasma criglyccride levels in normctrfglyceridcmic men // Metabolism. - 1981. - Vol. 30. - P. 165-171.

4. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. - 1983. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

5. Bouchard С. Genetics and metabolic syndrome // Int. J. Obes. Relac. Metab. Disord. - 1995. - Vol. 19. - P. 52-57.

6. Мамедов M.Н., Перова H.B. Метельская В.А. Оганов Р.Г. Связь абдоминального типа ожирения и синдрома инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 1999. - № 9. - С. 13-21.

7. Vaccaro О., Riccardi G. Blood pressure insulin and associated metabolic abnormalities in поп diabetic individuals // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 1997. - Vol. 7. - P. - 76-80.

8. Increased plasma plasminogen activator inhibitor 1 level. A possible link between insulin resistance and atherosklerosis // Diabetologia. - 1991. - Vol. 34. - P. 457-460. 

9. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром // Междунар. мед. журнал. - 1999. - № 2. - С. 21-24.

10. Оганов Я.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и дислипидемией // Тер. архив. - 1998. - № 12. - C. 19-23.

11. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men // J. Clin. Endocrinol. and Metab. - 1991. - Vol. 73. - P. 691-695.

12. Prichard B., Graham B., Оwwens С. Moxonidine a new antiadrenergic antihypertensive agent // J. Hypert. - 1999. - Vol. 17 (Suppl. 5). - P. 41-54.

13. Rabn К.N., Barenbrok M., Hausberg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension // J. Hypert. - 1999. - Vol. 17 (Suppl. 3). - P. 11-14.

14. Заславская Р.М., Комаров Ф.И., Шакирова А.Н. Влияние монотерапии моксонидином и мелатонином на показатели гемодинамики у больных артериальной гипертонией // Клин. мед. - 2000. - № 4. - С. 41-44.

15. Ольбинсхая Л.Я., Боченков Ю.З. Опыт применения агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина при долгосрочной терапии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом II типа // Клин. фармакол. тер. - 2000. - № 9 (3). - С. 58-60.

16. Мoксонидин (Физиотенз) корригирует комплекс факторов риска атеросклеротических заболеваний при метаболическом синдроме // Клин. фармакол. тер. - 2001. - № 10 (3). - С. 22-25.

17. Шустов С.Б., Барсуков A.B., Куликов А.Н., Ливенцова О.О., Конев A.В. Эффективностъ моксонидина у больных мягкой артериальной гипертензией в зависимости от степени стабильности повышения артериального давления // Кардиология. - 2001. - № 1. - С 34-38.

18. Friedman J.Е., Isbizuka Т., Liu S. Anti-hyperglycemic activity of moxonidine metabolic and molecular еffects in obese spontaneously hypertensive rats // Blood Pressure. - 1998. - Vol. 3. - P. 32-39.

19. Litheil H. Moxonidine improves insulin resistance in obese, insulin-resistant hypertensive patients. 17th ISH. - Amsterdam, 1998.

20. Perova N., Mamedov M., Мetelskaya V., Olferiev A., Oganov R. Cardiovascular global risk in hypertensive Russian men with clustering of metabolic syndrome abnormally. Abstr. 70th EAS Congress. - Geneva (Switzerland). Sept 6-9.1998. - P 47.