Кардиология: Публикации

НОВЫЙ КЛАСС АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ:

ФИЗИОТЕНЗ (МОКСОНИДИН) - АГОНИСТ I₁-ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

М. Лутай, А. Лысенко

Институт кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины

Хроническое повышение тонуса симпатической нервной системы (СНС) в настоящее время рассматривают как один из ведущих патогенетических факторов, ответственных за развитие целого ряда заболеваний, в том числе артериальной гипертензии и ее осложнений (рис. 1).

Рис. 1. Неблагоприятные последствия хронической гиперактивности симпатической нервной системы

Повышенный тонус СНС имеет место как минимум у 30% больных с артериальной гипертензией (АГ), что проявляется не только повышением уровня АД, но и тахикардией, вазоконстрикцией почечных артерий, задержкой жидкости в организме [2, 6, 14]. По результатам обзорного исследования D. Goldstein (1981), у пациентов с АГ содержание норадреналина в плазме крови в среднем достоверно выше, чем у лиц с нормальными показателями АД. Наличие тахикардии (одного из основных проявлений гиперактивности СНС), по результатам фремингемского исследования [9, 11], сочеталось с неблагоприятным прогнозом и повышением как общего показателя смертности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, причем независимо от уровня АД. Гипертрофия левого желудочка является важным показателем неблагоприятного прогноза при артериальной гипертензии, и, в соответствии с современными представлениями, требует особой медицинской коррекции. Целесообразность использования антигипертензивных лекарственных средств, регулирующих функцию симпатической нервной системы, очевидна. История клинического использования препаратов, оказывающих подобное действие, насчитывает полвека. В числе первых таких лекарств следует назвать алкалоиды раувольфии, получившие широкое распространение в 50-70-е гг. В 60-е гг. были разработаны препараты - агонисты центральных адренорецепторов - клонидин и a-метилдопа. Их фармакологическое действие обусловлено стимуляцией центральных a₂-адренорецепторов, которые расположены на мембранах нейронов вазомоторных центров продолговатого мозга. Оба препарата оказались достаточно эффективными в отношении снижения системного АД. Однако из-за значительного количества побочных реакций, таких как сонливость, депрессия, сухость во рту, заложенность носа, задержка жидкости в организме, в настоящее время их использование для лечения больных с АГ ограничено. В свою очередь, указанные побочные реакции являются результатом взаимодействия с центральными a₂-адренорецепторами. Существовало предположение, что более селективные, чем клонидин, в отношении адренорецепторов препараты реже будут вызывать нежелательные эффекты. Созданные в соответствии с этой гипотезой гуанабенз и гуанфацин действительно характеризовались меньшей частотой побочных реакций, но вместе с тем и меньшей антигипертензивной активностью.

Центральная регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы осуществляется с участием вазомоторных центров ствола головного мозга. В этой зоне расположены различные типы рецепторов, в том числе а₂-адренорецепторы, имидазолиновые рецепторы подтипа I (I₁). Те и другие принимают активное участие в контроле кровяного давления, оказывая выраженный эффект на тонус симпатической нервной системы [10]. При стимуляции рецепторов названных групп специфическими агонистами тонус СНС снижается, а блуждающего нерва - повышается. Исследования последнего десятилетия показали, что a₂-адрено- и I₁-имидазолиновые рецепторы располагаются на мембранах нейронов различных участков продолговатого мозга [2, 5, 19]. Адренергические a₂-рецепторы находятся на пресинаптических мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта (nucleus tractus solitarii, NTS). Эти ядра получают афферентные импульсы от баро- и хеморецепторов сосудов, I₁-имидазолиновые рецепторы располагаются на функционально более низком (подчиненном) уровне, в ядрах рострально-вентролатеральней области продолговатого мозга (rostral venterolateral medulla, RVLM). От них отходят эфферентные волокна к преганглионарным симпатическим нейронам спинного мозга и к ядрам блуждающего нерва. NTS и RVLM связаны между собой вставочными нейронами. Следовательно, рострально-вентролатеральная зона продолговатого мозга представляет собой общий нисходящий путь центральных влияний на активность СНС и n. vagus. Показано, что стимуляция электрическая и специфическими агонистами как a₂-адренорецепторов области NTS, так и имидазолиновых рецепторов RVLM вызывает снижение АД.

Хотя агонисты a₂-адренергических и имидазолиновых рецепторов и вызывают сходные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, они существенно отличаются своими дополнительными эффектами. Так, побочные реакции, вызванные приемом клонидина (сухость во рту, сонливость, седативный эффект, депрессия, задержка жидкости в организме, заложенность носа) в значительной степени обусловлены стимуляцией центральных a₂-адренорецепторов. Стимуляция центральных имидазолиновых рецепторов, в дополнение к снижению АД, несколько усиливает секрецию инсулина, значительно повышает чувствительность к нему тканей и стимулирует липолиз. С клинической точки зрения, использование лекарственных средств, оказывающих подобное воздействие на углеводный и жировой обмен у больных с АГ, является достаточно перспективным.

Моксонидин представляет новую генерацию антигипертензивных препаратов центрального действия. Он является селективным агонистом имидазолиновых рецепторов I типа. В исследованиях in vitro было показано, что препарат обладает в 70 раз большим сродством к рецепторам I₁, чем к адренорецепторам a₂. Селективность моксонидина в отношении имидазолиновых рецепторов отмечена в экспериментах на различных тканях, включая мозг, надпочечники, почки [6, 7]. Антигипертензивное действие моксонидина обусловлено, в первую очередь, его агонизмом по отношению к имидазолиновым рецепторам и лишь отчасти стимуляцией центральных a₂-адренорецепторов. Гемодинамический эффект препарата связан со снижением системного сосудистого сопротивления; объем сердечного выброса и частота сердечных сокращений при этом практически не меняются. Существенных изменений давления в системе легочной артерии под влиянием моксонидина отмечено не было [15]. В экспериментах на животных препарат оказывал дозозависимое диуретическое действие, однако его клиническая значимость в настоящее время окончательно не установлена [3,10]. У больных с артериальной гипертензией прием моксонидина сопровождался выраженным снижением системного АД и параллельным падением концентрации нейрогормонов, норадреналина и ренина в плазме крови, причем как в состоянии покоя, так и на фоне физической нагрузки [15,18]. Клинический опыт использования моксонидина составляет немногим более 10 лет [21]. Многочисленные исследования, проведенные в течение этого времени, показали его высокую эффективность в отношении как систолического, так и диастолического АД и хорошую переносимость. Препарат чаще всего назначался в дозах 0,2-0,4 мг один раз в день. Монотерапия моксонидином легкой и умеренной гипертензии была эффективна у 50-70% больных [22]. Критерием эффективности, как правило, считалось снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже. Выраженность терапевтического действия препарата, по результатам клинических наблюдений, была сопоставима с эффектом других антигипертензивных средств, наиболее часто используемых для лечения больных с АГ. Так, по данным Frei M. и соавт. [8], монотерапия моксонидином в дозе 0,4 мг/сут была такой же действенной, как и лечение гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут. В случае комбинированного назначения препаратов наблюдался выраженный аддитивный эффект. Применение моксонидина в дозе 0,2-0,4 мг/сут и атенолола (50-100 мг/сут) в течение 8-недельного исследования в равной степени способствовало снижению артериального давления у больных с легкой и умеренной гипертензией. Монотерапия обоими препаратами была эффективна примерно в 70% случаев [17]. Моксонидин оказывал сопоставимый антигипертензивный эффект в сравнении с ингибиторами АПФ (каптоприлом [12], эналаприлом [13, 22] и ретардным нифедипином [23]). По результатам суточного мониторирования [13], назначение как моксонидина, так и эналаприла вызывало снижение повышенного систолического и диастолического давления, сохраняя при этом естественную суточную кривую АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму. В некоторых других исследованиях под влиянием моксонидина наблюдалось более выраженное гипотензивное действие в дневное время. Однако несмотря на менее выраженное ночное снижение АД, его утренний пик был блокирован на фоне приема препарата утром предыдущего дня. Соотношение между уровнями конечной и максимальной эффективности препарата при режиме дозирования один раз в сутки для моксонидина составляет до 70% [13]. Антигипертензивное действие данного препарата сопоставимо с эффектом препарата-предшественника, клонидина, но частота и выраженность побочных реакций (сухость во рту, сонливость) при использовании последнего были гораздо выше. Кроме того, в отличие от клонидина, для которого характерен синдром отмены, даже при длительном, в течение 12-26 мес., приеме моксонидина подобная симптоматика не наблюдалась. Не отмечено также и развитие толерантности. По данным литературы, моксонидин уменьшает гипертрофию миокарда у больных с артериальной гипертензией [2, 22]. Терапия этим средством оказывает благоприятное влияние на метаболизм углеводов и липидов. У пациентов с инсулинорезистентностью под влиянием препарата значительно повышалась чувствительность тканей к инсулину. Моксонидин стимулирует липолиз, снижает аппетит. В настоящее время указанным эффектам моксонидина посвящены многочисленные исследования [1, 2, 22]. Считается целесообразным использовать препарат для длительной терапии артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом, ожирением, дислипидемией.

В настоящее время в Украине фактически существует только один препарат моксонидина - Физиотенз производства компании Солвей Фарма (Германия). Препарат выпускается в таблетках по 0,2 и 0,4 мг. По химической структуре моксонидин является производным имидазола. При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается (до 85-90%). Максимальная концентрация в плазме крови после перорального приема регистрируется в течение 1 ч. Физиотенз характеризует высокая биодоступность (85-88%), что свидетельствует об отсутствии значимого эффекта первого прохождения через печень. Одновременный прием пищи на биодоступность существенно не влияет. Время полувыведения моксонидина из плазмы крови составляет 2-3 часа. Более длительный период препарат сохраняется в мозговой ткани, что, предположительно, связано с его накоплением и прочными связями с I₁-имидазолиновыми рецепторами. В большинстве случаев для контроля АД достаточно назначение моксонидина в дозе 0,2-0,4 мг 1 раз в сутки. Элиминация препарата осуществляется через почки, причем не только путем клубочковой фильтрации, но и канальцевой секреции. При тяжелой почечной недостаточности период полувыведения Физиотенза удлиняется и наблюдается снижение его общего клиренса. Поэтому больным с выраженными нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин) Физиотенз противопоказан. У лиц пожилого возраста с нормальной фукцией почек фармакокинетика не меняется. Моксонидин не нарушает функции органов дыхания. По результатам клинических исследований, длительный прием моксонидина (в течение 12 мес.) характеризовался хорошей переносимостью у 97% пациентов. Среди наиболее частых побочных явлений (частота которых превышала 2%) были сухость во рту и утомляемость. Причем после 3 мес. терапии единственным побочным эффектом в наблюдаемой группе больных оставалась только сухость во рту (2,6% случая) [20]. Пострегистрационные исследования препарата Физиотенз, в которых приняли участие 8 425 пациентов, продемонстрировали хорошую переносимость в 95% случаев. Сухость во рту - побочный эффект, связанный со стимуляцией а₂-адренорецепторов, - наблюдалась только у 4% больных в течение первых 3 нед. терапии, и только у 2% - после 6-недельного лечения [16]. Среди других побочных реакций отмечены головная боль (1,9%), головокружение (1,8%), утомляемость (1,7%), причем с течением времени (после 6 нед. лечения) их частота снижалась до <1%. Моксонидин (Физиотенз) можно назначать одновременно с другими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды (дигоксин), антигипертензивные препараты, глибенкламид. Моксонидин имеет слабую способность связывать белок (7%), поэтому не может взаимодействовать с такими препаратами, как варфарин. Физиотенз способен несколько усиливать действие седативных и снотворных препаратов, в том числе бензодиазепинов.

Опыт использования препарата Физиотенз (моксонидин) производства компании Солвей Фарма (Германия) у больных с артериальной гипертензией на базе отделения атеросклероза и хронической ИБС Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины имеет положительные клинические результаты.

В исследовании приняли участие 16 больных (12 женщин и 4 мужчин) в возрасте от 43 до 67 лет с мягкой и умеренной гипертензией, в соответствии с критериями ВОЗ (диастолическое давление в пределах 90-110 мм рт. ст.). У 3 пациентов был сахарный диабет II типа. Все трое наблюдались у эндокринолога и принимали глибенкламид. У одного из исследуемых в анамнезе (более 1,5 лет назад) было транзиторное нарушение мозгового кровообращения. Больные с проявлениями сердечной, печеночной, почечной недостаточности, нарушениями ритма, сопутствующей стенокардией, инфарктом миокарда, бронхиальной астмой, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, инфекционными и онкозаболеваниями в исследование не включались. После периода отмены всех гипотензивных препаратов (2 сут.) пациентам назначался моксонидин в таблетках по 0,2 мг в качестве монотерапии один раз в день, утром. В течение 2 нед. больные находились в стационаре, дальнейшее лечение и наблюдение осуществляли амбулаторно. Через 1 нед. постоянного приема препарата, в случае его недостаточной эффективности, дозу удваивали. Индивидуальный общий срок исследования составил 30 дней. Критерием эффективности препарата считалось снижение АД <140/90 мм рт. ст. или не менее чем на 10% от исходного уровня. Клинический осмотр, измерение ЧСС, АД (утром до и через 2 ч после приема моксонидина, учитывая его фармакокинетические параметры) проводились ежедневно в течение 1-й недели, а затем на 14-й и 30-й день исследования. В ходе эксперимента оценивалась переносимость моксонидина и его возможное влияние на биохимические показатели.

По результатам исследования на фоне 4-недельного приема моксонидина наблюдалось снижение как систолического, так и диастолического АД (рис. 2). Для систолического АД разница составила в среднем более 20 мм рт. ст. (наблюдалось снижение показателя с 168,1±4,3 до 143,0±1,8 мм рт. ст.); для диастолического - 11 мм рт. ст. (с 103,4±2,1 до 92,1±1,6 мм рт. ст., соответственно), р<0,05 для обоих значений. Под влиянием препарата практически не менялась частота сердечного ритма. Исходный показатель ЧСС - 74,2±3,7, в конце исследования - 71,3±2,9 уд/мин. Отсутствие значимых изменений отмечено, в том числе, и у 2 пациентов с исходными значениями ЧСС>80 (80-88) уд/мин. Не установлено существенную динамику у 1 больной с исходными показателями ЧСС 56-60 уд/мин. В течение 1 мес. достичь целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. удалось у 9 больных. У одного пациента наблюдалось снижение систолического АД с 172,3±4,3 до 151±4,9 мм рт. ст., диастолического - с 109,3±1,4 до 96,0±1,1 мм рт. ст., что составляет не менее 10% от исходного уровня. Таким образом, в качестве монотерапии препарат оказался эффективным у 10 из 16 больных (62,5%). Показатель эффективности моксонидина соответствует данным, опубликованным в литературе [22]. Вместе с тем, увеличение дозы препарата до 0,4 мг/сут. через 1 нед. после начала исследования потребовалось 15 больным.

САД               ДАД

£ - до лечения

¢ - после 4-недельной терапии

Рис. 2. Динамика АД под влиянием 4-недельной терапии моксонидином (Физиотензом)

Назначение препарата один раз в сутки оказалось достаточным, чтобы обеспечить суточный контроль АД у всех пациентов, для которых терапия моксонидином была эффективной. На фоне лечения показатели АД утром, до очередного приема Физиотенза, были достоверно ниже исходных, соответственно средние показатели - 146,9±1,8 мм рт. ст. для САД и 95,7±1,4 мм рт. ст. для ДАД (р<0,05).

По результатам ЭхоКГ, вероятно, за счет короткого срока наблюдения, не отмечено существенную динамику. В отношении лабораторных, в том числе и биохимических, показателей (общий уровень холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, креатинина, калия, натрия) на фоне месячной терапии получен нейтральный эффект. В целом моксонидин характеризовался хорошей переносимостью. Только у одной больной наблюдалась сухость во рту. Однако симптоматика имела незначительную выраженность и не требовала ни отмены, ни снижения дозы препарата (0,4 мг/сут). У 2 пациентов наблюдалось головокружение, причем в одном из названных случаев препарат был недостаточно эффективным.

Таким образом, в ходе проведенного исследования установлена перспективность использования препарата Физиотенз (моксонидин) производства компании Солвей Фарма (Германия) у больных с артериальной гипертензией. Его преимуществами являются достаточно высокая эффективность, рациональный режим дозирования (один раз в сутки), хорошая переносимость. Кроме того, в настоящее время существуют сведения о дополнительном положительном влиянии препарата на углеводный обмен.

Литература

1. Зимин Ю.Б. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X // Кардиология. - 1998. - № 6. - С. 71-80.

2. Преображенский Д.Б., Степанова О.А., Сидоренко Б.А. Моксонидин - антагонист I₁‑имидазолиновых рецепторов - в лечении гипертонической болезни // Кардиология. - 1999. - № 8. - С. 76-82.

3. Аrmah В., Hofferber E., Stenzel W. General pharmacology of novel centrally acting anti-hypertensive agent moxonidine // Arzneim Forsch. - 1998. - Vol. 39, № 10. - P. 1426-1434.

4. Armann K., Greber D., Gharehbaghi H. et al. Effects of nifedipine and moxonidine on cardiac structure in spontaneously hypertensive rats. Stereological studies on monocytes, capillaries, arteries and cardiac interstitium // Am. J. Hypertens. - 1991. - Vol. 5. - P. 76-83.

5. Dontenwill M., Tibrica E., Greney H. et al. Role of imidazoline receptors in cardiovascular regulation // Am. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 74 (suppl. 13). - P. 3-6.

6. Emsberger P.R., Westbrooks K.L., Christen M.O. et al. A second generation of centraly acting antihypertensive agents act on putative I₁-imidazoline receptors // J. Pharmacol. - 1992. - Vol. 20 (suppl.4). - P. 1-10.

7. Emsberger P. Pharmacology of moxonidine; An I₁-imidazoline receptor agonist // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 35 (suppl.4). - P. 27-41.

8. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosigk P.-P. et al Moxonidin and hydrochlorothiaside in combination: a synergistic antihypertensive effect // J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 24 (suppl. 1). - P. 25-28.

9. Gillman M., Kannel W., Belanger A. et al. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study // Am. Heart. J. -1993. - Vol. 125. - P. 1148-1154.

10. Hamilton C. Chemistry, mode of acting and experimental pharmacology of moxonidine // The putative I1-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. - Ed van Zwieten P. et al. - 2 edition. - London, 1996. - P. 7-13.

11. Kaplan N. Clinical hypertension (7 edition). - 1998. - P. 444.

12. Kraft K, Vetter H. Twenty-four-hour blood pressure profilies in patients with mild-to-moderate hypertension: moxonidine versus captopril // J. Pharmacol. - 1994. -Vol. 24 (suppl. 1). - P. 29-33.

13. Kuppers H., Jager В., Luszick J. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacv and tolerabilitv of once dailv moxonidine and enalapril in mild-to-moderate hypertension // J. Hypertens. - 1997. - Vol. 15. - P. 93-97.

14. Mancia G., Rienzo M., Parrati G. et al. Sympathetic activity, blood pressure variability, and organ damage in hypertension // J. Hum. Hypertension. - 1997. - Vol. 11 (suppl. 1). - P. 3-8.

15. Mitrovic V., Patyna W., Hutting J. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension // Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1991. - Vol. 5. - P. 967-972.

16. Ongyert D., Dotzer F. Wirksamkeit und vertraglichkeit von moxonidin // Zeit Allgemeinmed. - 1993. - Vol. 69. - P. 56-60.

17. Prichard B, Simmons R., Rooks M. et al. A double-blind comparison of moxonidine and atenolol in management of patients with mild-to-moderate hypertension //J. Cardio-vasc. Pharmacol. - 1992. - Vol. 20 (suppl. 4). - P.45-49.

18. Prichard B. Clinical pharmacology of moxonidine // The putative I₁-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. - Ed. van Zwieten P. et al. - 2 edition. - London, 1996. - P. 731-747.

19. Sannajust F., Head G. Involvement of imidazoline-preferring receptors in regulation of sympathetic tone // Am. J. Cardiol. - 1994. - Vol. 74 (suppl. 13). - P. 7-19.

20. Schivartz W., Kandziora J. Langzeiter-fahrungen mit moxonidin, einem neuen anti-hypertensivum // Fortschr Med. - 1990. - Vol. 32. - Р.6І6-620.

21. Schachter M. Moxonidine: a review of safety and tolerability after seven years of clinical experience //J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17 (suppl. 3). - P. 37-39.

22. Шафер Р. Моксонидин при артериальной гипертензии // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - Vol. 5, № 3. - С. 64-68.

23. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with calcium antagonist or moxonidine: a comparison // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1992. - Vol. 20 (suppl. 4). - P. 42-44.