Кардиология: Публикации

Эффективность применения ретардированной формы изосорбид-5-мононитрата в терапии ИБС

В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации кардиологов по проведению мероприятий, направленных на снижение риска смерти больных с ИБС и атеросклерозом [17], а также Европейского общества кардиологов совместно с Европейскими обществами по борьбе с атеросклерозом и артериальной гипертензией [18] больным с ишемической болезнью сердца назначают комплексное лечение, включающее антитромботическую терапию, b-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, гиполипидемическую терапию. Сохраняет свою актуальность назначение блокаторов кальциевых каналов и пролонгированных нитратов [7, 12, 16].

Обоснованность применения нитратов при лечении пациентов с ИБС определяется их высокой эффективностью в профилактике и купировании приступов стенокардии и безболевой ишемии миокарда, достоверном снижении частоты приступов стенокардии, уменьшении глубины ишемической депрессии ST-сегмента в период ангинозных болей и на фоне безболевых эпизодов ишемии.

Долгое время изосорбида динитрат (ИСДН) являлся наиболее традиционным антиангинальным препаратом для лечения приступов стенокардии. Однако особенность фармакокинетики ИСДН при регулярном его применении приводит к снижению антиангинального и антиишемического эффектов. Преимущественные фармакокинетические характеристики активного длительно действующего метаболита ИСДН - изосорбид-5-мононитрата (ИС5МН) значительно повысили эффективность лечения больных стенокардией, принимающих препараты ИС5МН [1].

История создания изосорбид-5-мононитратов и открытие механизма их действия.

1846 г. - Альфред Нобель синтезировал нитроглицерин.
1879 г. - применение нитроглицерина при ИБС.
1948 г. - синтезирование изосорбида динитрата.
1970 г. - использование нитроглицерина при лечении инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.
1980 г. - открытие Furchgott et Zawadzki эндотелийзависимого фактора релаксации.
1981 г. - создание и применение изосорбид-5-мононитрата в клинике.
1987 г. - идентификация оксида азота (NO) Moncada.
1998 г. - Furchgott, Ignarro et Murad получили Нобелевскую премию за открытие физиологической роли оксида азота (NO).

Вазодилатирующий эффект нитрата был известен еще в ХІХ веке, но только с открытием эндотелиального расслабляющего фактора (endothelium derived relaxing factor) стали понятны интимные механизмы действия нитратов. Эндотелиальный расслабляющий фактор - эндогенный нитрат, который сходен с монооксидом азота (NO), продуцируется интактным эндотелием сосудов и стимулирует растворимую гуанилатциклазу в близлежащих клетках гладких мышц. Внутриклеточная концентрация циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) благодаря этому повышается, вследствие чего происходит расслабление клетки гладкой мышцы и расширение сосуда (рис. 1). Расширение сосуда, вызванное экзогенными органическими нитратами (R-NO3), такими как нитроглицерин, изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат, не зависят от эндотелия. В гладкомышечной клетке эти нитраты превращаются в диоксид азота (NO2) и затем в нитрозотиол (R-SNO), который служит посредником для образования NO. Для этого превращения необходимы тиоловые соединения - RSH. NO2 может также превращаться в NO через образование азотистой кислоты (HNO2). Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры [8, 9, 10, 15].

Гемодинамический эффект нитратов давно изучен. Нитраты по-разному влияют на венозную и артериальную сосудистые системы. Наиболее выражено воздействие нитратов на объемные венозные сосуды, главным образом в висцеральных областях и в конечностях. Антистенокардическое действие нитратов также обусловлено главным образом уменьшением венозного, а не артериального (коронарного) сосудистого тонуса. Благодаря этому уменьшается преднагрузка на сердце, снижается конечно-диастолическое давление левого желудочка и напряжение его стенки. Это приводит к уменьшению потребления кислорода миокардом. Из-за меньшего напряжения стенки увеличивается также доставка кислорода, благодаря лучшему кровообращению в субэндокардиальных интрамуральных областях во время диастолы. Также улучшается коллатеральное кровоснабжение ишемических областей [1, 4, 5].

Кроме того, нитраты увеличивают доставку кислорода путем расширения артериальных коронарных сосудов. При этом не наблюдается значимых проявлений «феномена обкрадывания». Нитраты обладают способностью расширять не только нормальные, но и атеросклеротические сосуды. Благодаря расширению коллатеральных сосудов улучшается кровоснабжение ишемических областей. Наконец, нитраты снижают тонус периферических артерий, благодаря этому уменьшается периферическое сопротивление, следствием чего является снижение потребления кислорода. Однако для достижения этого эффекта необходимы более высокие дозировки, чем для воздействия на венозный сосудистый тонус.

Несмотря на все положительные гемодинамические эффекты, следует помнить противопоказания к назначению нитратов:

• повышение внутричерепного давления;
• кровоизлияние в мозг;
• выраженная гипотония;
• закрытоугольная глаукома;
• повышенная чувствительность к нитратам;
• констриктивный перикардит;
• гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией путей оттока;
• левожелудочковая недостаточность с низким КДД левого желудочка;
• резкий аортальный стеноз.
Фармакокинетические характеристики пероральных форм нитратов - нитроглицерина, ИСДН и ИС5МН - представлены в таблице.

Таблица. Фармакокинетика нитратов
Показатели	НТГ	ИСДН	ИС5МН
Биодоступность	0-10%	20-30%	100%
Время полувыведения	2-4 мин	30-40 мин	4-5 час
Биоэффективность	Сублингвально 50%	Сублингвально 59%, перорально 22%	Перорально 100%
Объем распределения	3 л/кг 1,2-ГТН	4 л/кг	0,6 л/кг
Активные метаболиты	1,3-ГТН	ИС2МН ИС5МН	нет

Так, наибольшая биодоступность препарата, которая отражает полноту всасывания лекарственного средства при приеме внутрь, способность достижения максимальной концентрации в крови, выявлена у ИС5МН (до 100%). Для ИС5МН характерно преимущественное удержание в сосудистом русле, а не в окружающих тканях, возможность достижения прогнозируемых «нулевых» концентрации активного вещества в сыворотке крови и предупреждение развитие толерантности к антиангинальному эффекту. Отсутствие активных метаболитов у препаратов ИС5МН значительно снижает уровень ошибки при прогнозе эффективности. Исходя из данных особенностей фармакокинетики ИС5МН, можно говорить о преимущественной эффективности препаратов ИС5МН перед другими органическими нитратами [1].

Особенность лекарственных форм препаратов ИС5МН с дозированным высвобождением активного вещества позволяет регулировать длительность поддержания терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови, исключить нежелательные колебания концентрации активного вещества в течение суток, обеспечить плавное снижение концентрации к моменту окончания действия препарата.

Преимущества изосорбид-5-мононитратов:

• быстрое и полное всасывание после приема;
• отсутствие эффекта первого прохождения;
• точная кинетика пропорциональная дозе;
• только одно активное вещество;
• низкий коэффициент вариаций
• четкая корреляция между дозой, концентрацией в крови и фармакологическим эффектом.
К сожалению, нитраты обладают такими свойствами, как развитие толерантности - уменьшение продолжительности и выраженности эффекта препарата при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения такого же эффекта.

В основе развития толерантности к нитратам лежит комплексный механизм. Изначально его связывали с истощением запасов сероводородных групп. В настоящее время выяснилось, что истощения сероводородных групп не происходит, однако уменьшается количество доступных сероводородных групп, необходимых для ферментативного превращения нитратов в NО (рис.2).

Эти клеточные механизмы объясняют развитие толерантности in vitro, которая возникает уже через несколько минут после добавления довольно высоких концентраций нитратов. Толерантность in vivo наблюдается лишь через несколько часов после применения нитратов при гораздо более низких концентрациях в плазме. Кроме того, при длительном применении нитратов происходит активация нейрогуморальных механизмов, таких как симпатическая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Этот физиологический антагонизм также приводит к уменьшению эффекта нитратов и, следовательно, расценивается как толерантность (или псевдотолерантность). То, что частое применение нитратов может послужить поводом к возникновению толерантности, стало абсолютно ясным лишь тогда, когда стали широко применяться нитроглицериновые пластыри. Антистенокардитический эффект этих пластырей по прошествии длительного времени исчезал. Впоследствии стало ясно, что частое применение изосорбида динитрата и мононитрата также приводит к развитию толерантности. Толерантность не наблюдается после сублингвального применения нитроглицерина, если только он не используется очень часто в высоких дозах [2,3].

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Егорова Н.А. Преимущественная эффективность ретардированных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией напряжения // Международный медицинский журнал, 2000, т. 5, № 8, С. 25-28.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца // Кардиология, 2000, № 7, С. 85-96.
3. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления // Кардиология, 1998, № 9, С. 84-91.
4. Abrams J. Hemodynamic effects of nitroglycerin and long-acting nitrates // Am Heart J. - 1985. - Vol. 110. - P. 216-224.
5. Ahlner J., Andersson R.G, Torfgard K., Axelsson K.L. Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions // Parmacol Rev. - 1991. - Vol. 43. - P.351-423.
6. Сhen Y.H., Ding R.Y., Wang S.P. Antiischemic and anti-anginal effect of controlled-release and conventional isosorbide-5-mononitrate in stable angina pectories // Chung Hua I Hsueh Tsa Chin (Taipei). - 1998. - Vol. 61. - N 10. - P. 577-583.
7. Diodati J., Theroux P., Latour J.G. et al. Effects of nitroglycerin at therapeutic doses on platelet aggregation in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. -1990. -Vol.66. - P. 683.
8. Ignarro L.J., Byms R.E., Buga G.M., Wood K.S. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical // Cire Res. - 1987. - Vol.61. - P. 866-879.
9. Ignarro L.J., Lippton H., Edwards J.C., Baricos W.H., Hyman A.L., Kadowitz P.J. et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates // J Pharmacol Exp Ther.- 1981.- Vol.218. - P.739-749.
10. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. - 1980. - Vol. 288. - P.373-376.
11. Harrison D.G., Bates J.N. The nitrovasodilators. New ideas about old drugs // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 1461-1467.
12. Jaffrani N.A., Ehrenpreis S., Laddu A., Somberg J. Therapeutic approach to unstable angina- nitroglycerin, heparin and combined therapy [ edetorial ] // Am. Heart J. -1993. -Vol. 126. - N 5. -P .1239-1242.
13. Lewis B.S., Rabinovich B., Schlesinger Z. et al. Effect of isosorbide-5-mononitrate on exercise performance and clinical status in patients with congestive heart failure. Results of the Nitrates in Congestive Heart Failure (NICE) Study // Cardiology. - 1999. - Vol. 91.- N 1. - P.1-7.
14. Longobardi G., Ferrara N., Leosco D. et al. Echo-dipyridamole stress test evaluation of isosorbide-5-mononitrate efficacy and tolerance in patients with coronary heart disease: interplay with sympathetic activity // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 36. - N 1. - P. 50-55.
15. Myers P.R., Minor R.L. Jr., Guerra R. Jr., Bates J.N., Harrison D.G. Vasorelaxant properties of the endothelium-derived relaxing factor more closely resemble S-nitrosocysteine than nitric oxide // Nature. - 1990. - Vol. 345. - P. 161-163.
16. Nordlander R. Use of nitrates in the treatment of unstable and variant angina //Drugs. -1987. -Vol.33.- (suppl. 4). P. 131-139.
17. Smith S. C., Dlair S.N., Criqui M.N. et al. Preventing heart attack and death in patients with coronary disease. Consensuns panel Statement // Circulation. - 1995. Vol. 92 - P.2-4.
18. Wood D., de Backer G., Faergeman O. et al. Rrevention of coronary heart dsease in clinical practice. Summary of recommendations of the Second Joint Task force of European and other Societies on coronary Prevention // Dorset Press. - 1998. - 10 p.

Предложены различные схемы по преодолению толерантности к нитратам [2, 3].

• Прерывистый асимметричный прием нитратов в течение суток со свободным промежутком между последним и первым приемом в 10-12 часов.
• Трехкратный прием нитратов обычной продолжительности действия (прием в 7, 12 и 17 часов).
• 10-12-часовый перерыв в применении трансдермальных и буккальных форм, в свободные промежутки можно назначать другие антиангинальные средства (молсидомин, антагонисты кальция).
• Совместное применение нитратов с ингибиторами АПФ или диуретиками.
• Однократный прием пролонгированных лекарственных форм.
Применение обычных форм нитратов способствует увеличению частоты ночной стенокардии, что наводит на мысль о синдроме «рикошета». В других исследованиях также описан подобный феномен во время прерывистого применения нитроглицериновых пластырей. Проявления «рикошета» не наблюдаются на фоне постоянного лечения изосорбидом мононитратом с замедленным высвобождением. Удовлетворительного объяснения этому пока не найдено [2].

При проведении открытого перекрестного контролируемого плацебо исследования обычной формы ИСДН - нитросорбида и ретардной формы ИС5МН - препарата Оликард (капсулы ретард 40 мг) производства компании SOLVAY PHARMA было выявлено достоверное возрастание мощности переносимой нагрузки, увеличение ее продолжительности и объема выполняемой работы (рис. 1) [1].

Оликард уменьшает число и длительность эпизодов безболевой ишемии миокарда, достоверно уменьшает частоту приступов стенокардии и количество потребляемого нитроглицерина (рис. 2, 3, 4) [1].

В процессе курсового лечения в течение 4 недель явления толерантности к антиангинальному и антиишемическому эффектам препаратов были выявлены у 25% пациентов, получавших ИС5МН и нарушавших режим приема препарата, и у 75% пациентов, получавших ИСДН при назначении нитросорбида по 10 мг 3 раза в день в 8, 12, 16 часов [1].

Известно положительное влияние ретардированной формы ИС5МН на состояние симпатической и парасимпатической вегетативной нервной системы, определяемой мощностью спектра вариабельности сердечного ритма [6].

Некоторые авторы сообщают об увеличении времени нагрузочного тестирования у больных с сердечной недостаточностью при добавлении ИС5МН [5].

Доказано, что при стабильной стенокардии напряжения эффективно применение ретардированной формы ИС5МН 1 раз в сутки, это способствует предотвращению развития толерантности к нитратам и побочного действия нитропрепаратов [4].

Нежелательные побочные явления при применении препаратов ИС5МН определяются гемодинамическими эффектами активного вещества и могут проявляться неинтенсивными головными болями, расцениваемыми пациентами как чувство тяжести в голове и/или головокружение. Такие нежелательные побочные явления не требуют применения анальгетиков для купирования головной боли и не отмечаются после 3-4 дней регулярного применения препарата. Частота данных нежелательных явлений для форм контролированного высвобождения ИС5МН не превышает 10-13% [1].

Таким образом, наиболее удобной и современной формой применения нитратов является ретардированная форма ИС5МН, которая позволяет предупреждать приступы стенокардии напряжения, безболевой ишемии, избежать синдрома «нулевого часа», развития толерантности к нитратам и синдрома «рикошета», уменьшить проявления нежелательного эффекта препарата - выраженного снижения артериального давления.

Литература

1. Белоусов Ю. Б., Егорова Н. А. Преимущественная эффективность ретардированных форм изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией напряжения. // Международный медицинский журнал, 2000, том 5, №8, с. 25-28.
2. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Место мононитратов в терапии ишемической болезни сердца. // Кардиология, 2000, №7, с. 85-96.
3. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В., Заикин С. Ю. Толерантность к нитратам: механизмы развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. // Кардиология, 1998, №9, с. 84-91.
4. Сhen Y.H., Ding R.Y., Wang S.P. Anti-ischemic and anti-anginal effect of controlled-release and conventional isosorbide-5-mononitrate in stable angina pectories // Chung Hua I Hsueh Tsa Chin (Taipei). - 1998. -Vol. 61. - N 10. - P. 577-583.
5. Lewis B.S., Rabinovich B., Schlesinger Z. et al. Effect of isosorbide-5-mononitrate on exercise performance and clinical status in patients with congestive heart failure. Results of the Nitrates in Congestive Heart Failure (NICE) Study // Cardiology. - 1999. - Vol. 91.- N 1. - P.1-7.
6. Longobardi G., Ferrara N., Leosco D. et al. Echo-dipyridamole stress test evaluation of isosorbide-5-mononitrate efficacy and tolerance in patients with coronary heart disease: interplay with sympathetic activity // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2000. - Vol. 36. - N 1. - P. 50-55.



Рис. 1. Динамика мощности переносимой нагрузки (W/мин) при курсовом применении ИС5МН




Рис.2. Эффективность ОЛИКАРДА 40 ретард и нитросорбида в профилактике ангинозных приступов у больных нестабильной стенокардией



Рис. 3. Динамика количества эпизодов депрессии сегмента ST при лечении ИС5МН (по данным ХМ ЭКГ)



Рис. 4. Динамика длительности эпизодов депрессии сегмента ST при лечении ИС5МН (по данным ХМ ЭКГ)