Кардиология: Публикации

Возможности снижения цереброваскулярного риска у больных с артериальной гипертензией

Е.Н. Амосова

Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, Киев

Цереброваскулярные заболевания и, прежде всего, инсульт являются одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем в мире. Он занимает второе место среди причин смерти [42]. В течение года после инсульта умирает до половины больных [1, 21], у 6-14 % развивается повторный инсульт [8, 23]. Полное восстановление повседневной активности достигается не более чем у 10 % выживших [41], причем у 20-30 % развивается деменция [13, 38].

Наиболее действенной стратегией борьбы с инсультом является его профилактика, которая предусматривает воздействие на факторы риска инсульта. Они хорошо известны и подразделяются на немодифицируемые и модифицируемые. К первым относят пожилой и старческий возраст, мужской пол, принадлежность к негроидной и монголоидной расам, отягощенный семейный анамнез, а также перенесенные ранее инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА). Основные модифицируемые факторы риска инсульта включают артериальную гипертензию (АГ), некоторые другие сердечно-сосудистые заболевания и состояния (прежде всего, фибрилляцию предсердий, инфекционный эндокардит, наличие механических протезов митрального и аортального клапанов, выраженный стеноз сонной артерии), сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем.

Повышение артериального давления (АД) занимает особое место среди факторов риска инсульта. Так, по данным P. Gorelick [20], базирующимся на анализе 731000 случаев инсульта, АГ отмечалась у 56 % таких больных и повышала относительный риск инсульта в популяции в 2,7 раза, тогда как для курения эти показатели составили соответственно 27 % и 1,5 раза, для фибрилляции предсердий - 4 % и 3,6 раза и для значительного злоупотребления алкоголем - 7 % и 1,7 раза.

Многочисленными эпидемиологическими исследованиями установлена такая связь риска инсульта с уровнем как диастолического (ДАД) [26], так и систолического АД (САД) [10], которая в широком диапазоне величин носит непрерывный характер, не позволяя выделить какие-то пороговые уровни. Следует подчеркнуть, что повышение АД является более значимым фактором риска инсульта, чем инфаркта миокарда (ИМ). Так, по данным S. MacMahon и соавторов [26], повышение ДАД на 10 мм рт. ст. в течение 10 лет сопровождалось увеличением частоты инсульта на 56 %, а ИМ - на 37 %. Аналогичное по величине увеличение САД у больных с изолированной систолической АГ в исследовании J. Staessen и соавторов [37] ассоциировалось с ростом количества инсультов на 22 % при отсутствии статистически достоверного изменения количества ИМ. Установлена также линейная связь ДАД и САД с риском повторного инсульта с наклоном кривых, соответствующих зависимостей, близким к таковому для первичного инсульта [32].

Клинический эффект антигипертензивной терапии комбинацией гидрохлортиазида, резерпина и гидралазина в отношении первичной профилактики инсульта был впервые убедительно продемонстрирован в 60-х годах прошлого столетия в двойном слепом исследовании Администрации ветеранов США [39]. Он был подтвержден многочисленными последующими исследованиями (SHEP, HDFP, MRS, STOP-H и др.) с использованием, главным образом, тиазидных диуретиков и/или β-адреноблокаторов (БАБ). Уменьшение частоты инсульта в них по сравнению с контролем или плацебо колебалось от 25 до 45 %. Как показал метаанализ R. Collins и S. M а c Mahon [11], в который вошли данные наблюдения за 47 653 больными, снижение САД на 10-12 мм рт. ст. и ДАД на 5-6 мм рт. ст. сопровождалось уменьшением риска инсульта в среднем на 37 %.

В нескольких отдельных контролируемых исследованиях (HOT, UKPDS и др.) и при их метаанализе Blood Pressure Lowering Treatment Trialists - BPLTT [4] установлено, что выраженность уменьшения риска инсульта была большей при достижении более низкого уровня АД. Так, по данным этого метаанализа (n=20888), дополнительное снижение АД в среднем на 4/3 мм рт. ст. уменьшало частоту инсульта на 23 %, но не влияло на риск ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН) и общую летальность. Это позволило сформулировать положение о «целевом АД» и постулировать важность его достижения при проведении антигипертензивной терапии во всех международных рекомендациях по лечению АГ последних лет.

Важно, что снижение риска инсульта может происходить достаточно рано после достижения целевого АД. По данным исследования VALUE, в группе больных с большим антигипертензивным эффектом лечения (амлодипин), по сравнению с пациентами с меньшим снижением АД (валсартан), уменьшение количества инсультов проявилось уже через 3 мес от начала терапии [24]. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что главное условие успешной профилактики инсульта у больных АГ - это достижение целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст. у всех больных и менее 130/80 мм рт. ст. у отдельных категорий больных).

Значительно более спорным остается вопрос о зависимости церебропротекторного эффекта антигипертензивной терапии от класса и, возможно, вида препарата. Рассмотрим данные «доказательной медицины» о сравнительной эффективности влияния различных классов препаратов, используемых для лечения АГ, на риск первичного и повторного инсульта. При их оценке, однако, важно учитывать степень сопоставимости достигнутых уровней АД, т.к. это оказывает значительное влияние на клинические результаты лечения.

β-Адреноблокаторы и тиазидные диуретики. Как уже было сказано, первые строго контролируемые исследования, показавшие клиническую эффективность антигипертензивной терапии, были выполнены в 80-90-х годах прошлого столетия с применением БАБ или тиазидных диуретиков или их сочетания. Они послужили основой для нескольких метаанализов, положительные результаты которых широко обсуждаются в литературе в течение более 10 лет. При этом, однако, практически не уделяли внимания сравнительной оценке влияния на «конечные точки» сосудистых осложнений АГ каждого из этих классов антигипертензивных препаратов в отдельности, что привело к тому, что среди врачей прочно укоренилось представление об их одинаковой эффективности. Этому способствовало и «одинаковое» отношение к БАБ и диуретикам - «через запятую» и без комментариев - во всех европейских и американских рекомендациях по лечению АГ.

Как же выглядит «доказательная база» относительно церебропротекторных свойств этих «старых, добрых» антигипертензивных препаратов в отдельности?

Результаты первого плацебоконтролируемого исследования Medical Research Conncil (MRС), в которое вошли 17354 больных, были опубликованы в 1985 г. [27]. У больных, получавших тиазидные диуретики, частота инсульта снизилась на 67 % по сравнению с плацебо, тогда как при лечении БАБ пропранололом - лишь на 24 %, причем в последней группе у курильщиков этот эффект вообще отсутствовал. Следует отметить, что целевое ДАД <90 мм рт. ст. в группе диуретика было достигнуто через 5 лет у 72 % мужчин и 78 % женщин, что практически не отличалось от показателей в группе, где применяли пропранолол (71 и 76 %). При этом при каждом достигнутом уровне САД - от <125 до >155 мм рт. ст. - количество инсультов на 1000 человеко-лет наблюдения у получавших тиазидный диуретик оказалось значительно меньшим, чем у лечившихся пропранололом. В последней группе больных частота инсульта не отличалась от таковой в группе плацебо.

Сходные результаты были получены во втором исследовании MRC (MRС-II) у 4396 больных с АГ пожилого возраста. Терапия гидрохлортиазидом в сочетании с амилоридом приводила к уменьшению количества случаев инсульта на 31 % по сравнению с плацебо, тогда как лечение атенололом (50 мг/сут) не оказывало такого эффекта [28].

Исследования MRC [27, 28], однако, подвергли критике из-за большого количества больных, преждевременно прекративших лечение. Подобного недостатка было лишено рандомизированное датское исследование Dutch TIA [14] у 1473 больных, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт, которые на фоне терапии аспирином получали атенолол (50 мг/сут) или плацебо в течение в среднем 2,6 года. Несмотря на выраженное снижение АД, атенолол не оказал существенного влияния на суммарную частоту сосудистой смерти и нефатальных инсультов и ИМ. Аналогичные результаты были получены при применении атенолола (50 мг/сут) или плацебо в целях вторичной профилактики инсульта у 720 больных в исследовании TEST [15]. Лечение больных АГ атенололом не имело существенных преимуществ перед плацебо (или контролем) в отношении частоты инсульта, равно как частоты ИМ, кардиоваскулярной и общей летальности, также в метаанализе B. Carberg и соавторов [9] (n=6825), несмотря на значительное (от 4/3 до 18/11 мм рт. ст.) снижение АД.

Вторая часть метаанализа B. Carberg и cоавторов [9], была посвящена оценке сравнительной эффективности атенолола и других антигипертензивных препаратов (гидрохлортиазида в исследованиях HAPPY и MRC-II, каптоприла в исследовании UKPDS, ло c артана в исследовании LIFE и лацидипина в исследовании ELSA) у 17671 больного с АГ. При практически одинаковом достигнутом уровне АД (разница в отдельных исследованиях для САД - от –1 до +1, для ДАД - от –1 до +0,5 мм рт. ст.) лечение атенололом ассоциировалось с увеличением риска инсульта на 30 %, кардиоваскулярной летальности - на 16 % и общей летальности - на 13 % (все различия достоверны!) при одинаковой частоте ИМ. Таким образом, можно сделать вывод, что БАБ, по крайней мере, атенолол, и, очевидно, пропранолол, не только не обладают це ребропротекторным эффектом, но и способны увеличивать риск инсульта. Вопрос о справедливости этого утверждения в отношении более новых, «улучшенных», БАБ с менее выраженными неблагоприятными метаболическими эффектами остается открытым ввиду отсутствия соответствующих исследований.

Способность тиазидных диуретиков уменьшать риск инсульта у больных АГ, по сравнению с плацебо, была подтверждена в исследованиях SHEP [35] и PATS [30]. В первом из них, охватившем 4736 больных пожилого возраста с изолированной систолической АГ, лечение хлорталидоном приводило к снижению частоты инсульта на 37 %. При этом у пациентов, получавших терапию одновременно БАБ и диуретиком, частота инсульта оказалась на 34 % выше, чем при монотерапии диуретиком [35]. Особенностями исследования PATS [30] было включение больных, перенесших инсульт, с нормальным АД (<140/90 мм рт. ст., n=913). Как показали его результаты, терапия индапамидом ассоциировалась с уменьшением частоты повторного инсульта на 29 %, что сопровождалось снижением САД в среднем на 5 мм рт. ст.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК). Це ребропротекторный эффект БКК у больных АГ пожилого возраста по сравнению с плацебо оценивали в двух исследованиях: STONE (Gong cc, 1996) и SYST - EUR (1997). В шанхайском исследовании STONE (n=1632) лечение на основе нифедипина приводило к уменьшению частоты инсульта на 57 % [19]. В исследовании SYST - EUR (n=4695) в результате терапии на основе нитрендипина частота всех случаев инсульта снизилась на 42 %, а нефатальных - на 44 % [36]. Следует отметить, что, несмотря на использование у части больных в обоих исследованиях дополнительно ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и тиазидных диуретиков, гипотензивный эффект, с современных позиций, был далек от оптимального. Это касается также выполненных в тот же период исследований с БАБ и тиазидными диуретиками. Высокая церебропротекторная эффективность дигидропиридиновых БКК по сравнению с плацебо была подтверждена в метаанализе BPLTT [4], в котором уменьшение риска инсульта составило 38 %. Сравнительной оценке влияния на частоту инсульта у больных АГ дигидропиридиновых БКК и тиазидных диуретиков было посвящено 3 исследования - MIDAS [5], INSIGHT [7] и ALLHAT [2], которые показали их практически одинаковую це ребропротекторную эффективность. Из них особого внимания заслуживает исследование INSIGHT [7] благодаря одинаковому достигнутому уровню АД в сравниваемых группах больных. Минимальными в абсолютных величинах, хотя и статистически достоверными, были различия АД к концу наблюдения в группе, принимавшей амлодипин, по сравнению с хлорталидоном в исследовании ALLHAT [2]: САД + 0,8 мм рт. ст., ДАД (-) 0,8 мм рт. ст. при одинаковом проценте достигших целевого АД (< 140/90 мм рт. ст. - 66,3 и 68,2 % больных, соответственно, р>0,05).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В литературе имеются только два плацебо-контролируемых исследования влияния терапии, базирующейся на иАПФ, на риск инсульта. В первое из них - HOPE [43] - был включен 9541 больной с высоким риском и с различной сосудистой патологией (ИБС - 80 %, АГ - 53 %, однако со средним АД 139/79 мм рт. ст. (!), стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей - 44 % и головного мозга - 11 %). Добавление к их «базовой» терапии (в частности, БАБ - у 40 %, БКК - у 45 % больных) рамиприла в дозе по 10 мг/сут привело к уменьшению количества инсультов на 32 % при снижении АД в среднем на 2/1 мм рт. ст. Выраженность этого эффекта не зависела от исходных уровней САД и ДАД.

PROGRESS [31] было первым крупным исследованием, показавшим эффективность снижения АД при вторичной профилактике инсульта. В него вошли 6105 больных, перенесших ТИА или инсульт, у 48 % которых была сопутствующая АГ, сравнительно удовлетворительно корригировавшаяся медикаментозно (среднее АД 159/91 мм рт. ст.). Активное лечение включало периндоприл (4 мг/сут), к которому, по усмотрению врача, у части больных (58 %) был добавлен тиазидный диуретик индапамид (2,5 мг). В результате лечения частота повтор ного инсульта в опытной группе в целом уменьшилась на 28 % по сравнению с плацебо, в т. ч. ишемического инсульта - на 24 % и геморрагического - на 50 %, что сопровождалось снижением АД в среднем на 9/4 мм рт. ст. Этот эффект был одинаков у больных с АГ и без нее. Анализ в подгруппах, однако, показал значительно большую выраженность уменьшения риска повторного инсульта при комбинированной терапии с включением диуретика, по сравнению с монотерапией периндоприлом (–5 % против –43 %), что ассоциировалось с большим снижением САД (на 13 против 5 мм рт. ст.). Анализируя данные исследования PROGRESS, F. Messerli u S. Chiadica [29], указывали, что основная роль в предупреждении инсульта принадлежит «диуретической составляющей» комбинированной терапии.

Частота инсульта была одной из вторичных конечных точек в двух крупных исследованиях сравнительной эффективности режимов антигипертензивной терапии, базирующихся на иАПФ и на препаратах других классов - CAPPP [22] (n=1098) и ALLHAT [2] (n=24309). В первом из них [22] частота инсульта у больных с АГ на фоне лечения каптоприлом оказалась на 25 % выше (!), чем в группе «традиционной» терапии - БАБ, диуретиком или их комбинацией. Существенным ограничением этого исследования является, однако, субоптимальный режим дозирования каптоприла - 1-2 раза в сутки. В исследовании ALLHAT [2] частота инсульта в группе иАПФ (лизиноприла) оказалась также существенно выше, чем в группе тиазидного диуретика (на 15 %; p<0,02). При этом, однако, отмечались существенные различия антигипертензивного эффекта сравниваемых методов терапии в пользу хлорталидона (в среднем на 2 мм рт. ст. для САД и на 10 % по показателю процента больных, достигших целевого АД, в обоих случаях p <0,001), что, как полагают, было связано со значительным количеством больных негроидной расы (около 35 %) со сниженной чувствительностью к иАПФ. В этой подгруппе больных лечение лизиноприлом ассоциировалось с увеличением частоты инсультов на 30 %, по сравнению с терапией хлорталидоном, тогда как в подгруппе больных европеоидной расы частота инсульта оказалась одинаковой. Повышение частоты инсульта (на 19 % по сравнению с хлорталидоном) послужило причиной досрочного прекращения терапии β-адреноблокатором доксазозином в 4-й «ветви» исследования ALLHAT [2].

По данным метаанализа BPLTTC [4], терапия иАПФ уменьшала риск инсульта на 28 % по сравнению с плацебо (5 исследований; n=18229), что ассоциировалось со снижением АД в среднем на 5/2 мм рт. ст. При сравнении во второй части этого метаанализа (5 исследований; n=46553) эффективности иАПФ и режимов антигипертензивной терапии на основе тиазидных диуретиков и /или БАБ и первом случае частота инсульта оказалась на 9 % больше при средней разнице в достигнутом в результате лечения АД + 2/0 мм рт. ст. По церебропротекторному эффекту иАПФ уступали также БКК [4]. По обобщенным результатам 5 исследований, в которые вошли в общей сложности 25103 больных, частота инсульта в этой группе больных оказалась на 12 % выше при средней разнице в АД +1/+1 мм рт. ст. [4].

Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА). Преимущество антигипертензивной терапии на основе «родоначальника» БРА лозартана, по сравнению с таковой на основе атенолола, было впервые продемонстрировано у больных с изолированной систолической АГ и гипертрофией левого желудочка в субисследовании многоцентрового исследования LIFE [25]. В качестве второго антигипертензивного агента в обеих группах использовался гидрохлортиазид. Как показали результаты, при одинаковом снижении АД терапия лозартаном ассоциировалась с уменьшением суммарной частоты кардиоваскулярной смерти и нефатальных инсультов и ИМ (первичная конечная точка) на 25 %, кардиоваскулярной смерти - на 46 %, фатального и нефатального инсульта - на 40 % и общей летальности - на 28 %. При сравнении клинической эффективности валсартана с БКК амлодипином - средством с доказанным церебропротекторным действием - у 5006 пар больных с АГ в рамках исследования VALUE с одинаковым уровнем достигнутого в результате лечения АД, в обеих группах отсутствовали существенные различия относительно частоты инсульта, а также ИМ, смерти и первичной комбинированной конечной точки [40]. Более высокая церебропротекторная эффективность БРА, по сравнению с антигипертензивными препаратами других классов, была продемонстрирована в метаанализе BPLTT [4], базировавшемся на данных 4 исследований, в которые вошел 16791 больной. При лечении БРА в этом метаанализе отмечено также уменьшение количества случаев СН и тяжелых сердечно-сосудистых «событий» в целом при одинаковой частоте развития ИБС и сердечно-сосудистой смерти.

Весьма актуальным является поиск средств предупреждения повторного инсульта. Эта проблема остается значительно менее изученной, чем первичная профилактика. В относительно небольшом исследовании ACCESS [33] была показана безопасность назначения кандесартана больным с АГ в ранние сроки инсульта (после 7-х суток) благодаря постепенному снижению АД в течение первой недели лечения, сходному с его динамикой в группе плацебо. При этом в группе кандесартана было отмечено уменьшение суммарного количества фатальных и нефатальных коронарных «событий» и повторного инсульта по сравнению с плацебо на 52 %. Летальность через 12 мес составила в группе кандесартана 2,5 %, а в группе плацебо - 7,2 %.

Данные о высокой эффективности БРА при первичной профилактике инсульта [4, 25] и результаты исследования ACCESS [33] послужили предпосылками для проведения первого сравнительного исследования двух режимов антигипертензивной терапии у больных с АГ, перенесших инсульт - на основе БКК нитрендипина и БРА эпросартана (препарата «Теветен» компании «Солвей», Германия), которое получило название MOSES [34]. В его основу была положена гипотеза о более высокой эффективности БРА, по сравнению с нитредипином, в отношении предупреждения цереброваскулярных и кардиоваскулярных катастроф. На время начала исследования MOSES это было достаточно смелым предположением, учитывая доказательную в упоминавшемся выше исследовании SYST - EUR [36] церебропротекторную и коронаропротекторную эффективность нитредипина по сравнению с плацебо.

MOSES [34] представляло собой проспективное рандомизированное открытое исследование со «слепой» оценкой конечных точек у 1405 больных с АГ, требовавшей лечения, которые в течение предшествующих 2 лет перенесли ТИА, ишемический инсульт или кровоизлияние в головной мозг, то есть весьма высокого риска. АГ была подтверждена суточным мониторированием АД (среднесуточное АД >135 и/или 85), ТИА или инсульт - данными медицинской документации и, в обязательном порядке, магнитно-резонансной томографией или компьютерной томографией. Критериями исключения были возраст старше 85 лет, наличие выраженного (>70 %) стеноза сонной артерии, тяжелой СН, нестабильной стенокардии или клапанного порока сердца. Начальные дозы препаратов составили для эпросартана 600 мг 1 раз в 1 сут и для нитредипина - 10 мг 1 раз в 1 сут. Если целевое АД (<140/90 мм рт. ст.) не было достигнуто, через 3 нед (по показаниям - раньше) дозы препаратов повышали соответственно до 800 и 20 мг в 1 сут, затем, при необходимости, примерно каждые 3 нед добавляли вначале диуретик, потом - БАБ и/или β-адреноблокатор и/или антигипертензивный препарат центрального действия. Включение в терапию иАПФ, БРА и БКК не допускалось. Период наблюдения составил в среднем 2,5 года.

В результате лечения в обеих группах было достигнуто одинаковое снижение АД - на фоне терапии эпросартаном - с 151/84 до 133/80 мм рт. ст. и нитредипином - с 152/87 до 133/80 мм рт. ст., при отсутствии различий его величин во все периоды наблюдения, что было подтверждено данными амбулаторного суточного мониторирования АД. При этом нормализация АД произошла достаточно рано - через 3 мес у 75,5 % больных в группе эпросартана и у 77,7 % больных в группе нитредипина [34]. Следует подчеркнуть, что высокая частота достижения целевого АД отличает исследование

MOSES от подавляющего большинства подобных исследований. Например, в исследовании LIFE [25] - 49 % случаев в группе лосартана и в 46 % при лечении атенололом. При этом частота монотерапии оказалась сравнительно высокой - 34,4 % в группе эпросартана и 33,1 % в группе препарата контроля нитредипина (для сравнения в исследовании LIFE [25] - соответственно 11 и 12 % и в исследовании VALUE [24] - 27 и 25 %).

Первичная конечная точка исследования MOSES была комбинированной и представляла собой суммарную частоту смерти, нефатальных повторных ТИА или инсульта и кардиоваскулярных «событий» - ИМ, СН. Ее частота при терапии эпросартаном оказалась на 21 % меньше, чем при лечении нитредипином - 21,9 против 25,5 % (p=0,014). Значительно реже в группе эпросартана отмечались также повторные фатальные и нефатальные ТИА/инсульты (на 25 %; p=0,03). Снижение риска кардиоваскулярных «событий», включая повторные, составило 25 %, но не достигло уровня достоверности (p=0,06). Существенные различия общей - цереброваскулярной и кардиоваскулярной - летальности, а также показателей функционального состояния больных и когнитивной функции отсутствовали [24].

Таким образом, исследование MOSES убедительно продемонстрировало существенное преимущество БРА эпросартана по сравнению с дигидропиридиновым БКК в отношении предупреждения повторных цереброваскулярных катастроф у больных с АГ. С учетом одинакового достигнутого АД это, очевидно, обусловлено более выраженным церебропротекторным эффектом эпросартана, не зависящим от его гипотензивного действия.

Что же представляет собой новый для Украины препарат эпросартан? В отличие от ряда других БРА, являющихся пролекарствами, это активное лекарственное вещество, которое конкурентно блокирует АТ₁-рецептор (подавляющее большинство БРА блокируют его неконкурентно). Эпросартан метаболизируется без участия цитохрома Р450, что также выгодно отличает его от таких препаратов, как ирбесартан, кандесартан и лосартан, и имеет преимущественно печеночный путь экскреции. Уникальным свойством его является выраженное симпатоингибирующее действие, обусловленное блокадой пресинаптических АТ₁-рецепторов АII.

Чем же можно объяснить очевидную на сегодняшний день разную эффективность 6 групп препаратов антигипертензивных препаратов в отношении предупреждения первичных и повторных цереброваскулярных осложнений у больных АГ? Впервые такое объяснение предложили M. Brown, J. Brown в 1986 г. [6], которые высказали предположение, что сужение относительно крупных мозговых сосудов, вызываемое ангиотензином II (АII), защищает дистальные сосуды меньшего диаметра (типичные места образования аневризм Шарко-Бушара) от разрыва. Последний служит частой причиной внутричерепных кровотечений у больных с АГ.

Гипотеза церебропротекторного эффекта АII получила дальнейшее развитие во Франции A. Fournier и соавторами [18], которые предположили, что церебропротекторное действие оказывает стимуляция АТ₂-рецепторов при повышении уровня АII в крови. Последний увеличивается в ответ на увеличение продукции ренина вследствие потери ионов Na + (диуретики), активацию симпатико-адреналовой системы (дигидропиридины) или в результате угнетения отрицательной обратной связи (БРА). Так, показано снижение летальности в экспериментальной модели острого инсульта после введения А II [16] или агониста АТ₂-рецепторов [17]. Улучшение неврологических исходов отмечено и в экспериментальной модели церебральной ишемии при введении БРА ирбесартана [12]. Показана способность стимуляции АТ₂-рецепторов увеличивать открытие в центральной нервной системе коллатералей и повышать резистентность нейронов к аноксии [18]. Существование такого церебропротекторного эффекта доказано у эпросартана в эксперименте [3]. Подтвержлением справедливости гипотезы A. Fournier [18] могут служить результаты метаанализа F. Messerli и S. Chiadika [29] данных 9 крупных исследований сравнительной эффективности различных классов антигипертензивных препаратов (n=6083). Относительный риск инсульта при терапии препаратами, повышавшими уровень А II в крови (диуретиками, дигидропиридинами и БРА), оказался на 17 % ниже, чем при лечении препаратами, снижающими его уровень - БАБ, иАПФ и недигидропиридиновыми БКК (доверительный интервал 1,06-1,20; различие достоверно). По мнению F. Messerli и S. Chiadika [29], по сравнению с другими антигипертензивными препаратами с церебропротекторными свойствами БРА потенциально более эффективно предупреждают инсульт благодаря двойному механизму действия: стимуляции АТ₂-рецепторов и одновременно блокаде АТ₁-рецепторов. Последняя оказывает защитный эффект благодаря системному предупреждению роста и дестабилизации бляшек. Именно таким системным антиатеросклеротическим действием может объясняться эффект иАПФ рамиприла в отношении инсульта в исследовании HOPE [43].

Таким образом, как свидетельствуют имеющиеся в нашем исследовании данные «доказательной медицины», не все антигипертензивные препараты оказывают одинаковое церебропротекторное действие. Такой эффект выражен у БРА, тиазидных диуретиков и БКК - производных дигидропиридина, значительно меньший - у иАПФ и отсутствует у БАБ. У больных с АГ, перенесших ТИА или инсульт, эпросартан, по сравнению с нитредипином, оказывает дополнительное церебропротекторное действие при одинаковом снижении АД.

Литература