Патогенетические механизмы нарушений иммунитета у часто болеющих детей

 Т.В. Починок, д-р мед. наук, проф. кафедры педиатрии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Одна из гипотез частоты острых респираторных заболеваний у детей основывается на особенностях иммунологической реактивности их организма, которые проявляются неполноценностью иммунного ответа на антигенные раздражения.

Некоторые авторы придерживаются мнения, что дети, болеющие острыми респираторными заболеваниями 10-24 раз в год, имеют признаки вторичного иммунодефицита, в частности, или нарушения в гуморальном звене иммунитета (поликлональная активация В-лимфоцитов) в сочетании с разными дефектами функции нейтрофилов, или дефицит Т-лимфоцитов (СD3+-клеток), преимущественно Т-хелперов (CD3+, CD4+-клеток). Другие исследователи считают, что у этой категории детей происходит лишь дисбаланс иммунной системы без признаков иммунной недостаточности.

Факторы нарушения иммунитета у часто болеющих детей (ЧБД) можно разделить на эндогенные и экзогенные.

К эндогенным, или медико-биологическим, факторам, вызывающим нарушение иммунитета и способствующим формированию инфекционного синдрома в виде частых острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей, относятся:

• отягощенность в генетическом и акушерском анамнезе;

• хронические и острые инфекции у матери ребенка во время беременности;

• патологические роды;

• патология периода новорожденности;

• ранний переход на искусственное вскармливание низкоадаптированными смесями;

• частые заболевания на первом году жизни;

• наличие патологического преморбидного фона;

• аллергия;

• длительный прием антибиотиков;

• инфекционные заболевания вирусного генеза.

У 60-80% ЧБД отмечается отягощенная наследственность со стороны родителей по хроническим заболеваниям ЛОР-органов или респираторного тракта, аллергическим, аутоиммунных или иммунокомплексным заболеваниям. О генетической предрасположенности к повторным ОРВИ свидетельствуют:

• особенности дерматоглифики у этих детей;

• повышенная частота встречаемости группы крови В(Ш), особенно Rh-положительной, гаптоглобина HI-I, фенотипа HLA-B8;

• массивная и пролонгированная вирусемия, возникающая вследствие перенесенных ОРВИ, осложненных бронхо-легочными процессами (в 2 раза чаще выявляется у мальчиков — носителей гена А(Н) группы крови, чем у девочек);

• снижение абсолютного количества CD4+, СD3+-клеток и индекса CD4+ CD3+/ CD8+ CD3+ в периферической крови (отмечается у 34,6% ЧБД, в генотипе которых определяется HLA-B7).

Причем в организме таких детей в период клинической ремиссии происходит выраженная воспалительная реакция, поддерживаемая персистенцией инфекционных агентов. Об этом свидетельствуют выявление ДНК-вирусов в мононуклеарах крови, повышенная реактивность клеток иммунной системы на митогены, а также высокие уровни спонтанной и индуцированной продукции воспалительных цитокинов (ИЛ-1 В, ИЛ-6 и ФНО-а). Установлено также, что в формировании иммунологических отклонений у детей определенную роль играет наличие той или иной антигенной детерминанты в фенотипе (HLA-A9, HLA-B7, HLA-B8; HLA-B-35; HLA-DR2, HLA-DR3). Кроме того, доказано, что 36,4% ЧБД и 57% детей, имеющих патологию ЛОР-органов, были гомозиготами. Тогда как гетерозиготность обеспечивает стойкость организма к неблагоприятным факторам окружающей среды.

Большое влияние на развитие и функционирование иммунной системы у детей оказывают метаболические процессы, в частности реакция ацетилирования, являющаяся ключевым звеном многих обменных процессов. Активность этих реакций может определять энергетический баланс организма, скорость синтеза иммунореактивных молекул и их метаболической инактивации. Дети с разным уровнем активности N-ацетилтрансферазы в острой фазе

ОРВИ отличаются пролиферативной активностью лимфоцитов, уровнем продукции IgA и степенью выраженности коррелятивных соотношений между отдельными иммунологическими параметрами. Кроме того, у ЧБД выявляют HLA-гаплотипы А9-В27 и А2-В7, которые рассматривают как маркеры недостаточности полиморфного ацетилирования и соответственно повышенной склонности ребенка к ОРВИ.

Одной из причин частой рецидивирующей патологии респираторного тракта у детей являются наследственные заболевания, вызванные хромосомными аномалиями (трисомия по 21 и 18 хромосомам, нарушение структуры 1 и 16 хромосомы, делеция 22 q 11 хромосомы и т. п.), способствующие развитию вторичных иммунодефицитных состояний в разных звеньях иммунитета.

На сегодня доказано, что формирование иммунной системы ребенка зависит от особенностей течения анте- и перинатального периодов его развития. Формирование иммунной системы, закладка центральных и периферических органов иммунитета происходят на ранних этапах онтогенеза (3-8-я неделя внутриутробной жизни). Под влиянием неблагоприятных факторов могут формироваться недостатки развития органов иммунитета, определяющие в дальнейшем изменения в иммунном статусе ребенка. Напряженность со стороны лимфопоэза в период внутриутробного развития ребенка, неполноценность функционирования иммунной системы в последующем приводят к высокой чувствительности организма к ОРВИ.

Нарушение формирования иммунной системы в анте- и постнатальном онтогенезе происходит также вследствие влияния на систему мать-плод иммуномодулирующих агентов, в частности липополисахаридов грамотрицательных микроорганизмов, которые активно участвуют в иммунном ответе матери на антигены плода. При этом развивается иммунологический конфликт между матерью и плодом в виде гемолитической болезни, вследствие чего происходит нарушение формирования иммунной системы в постнатальном онтогенезе в виде отсутствия лимфоидных фолликулов на фоне:

• сосредоточения плазматических клеток;

• увеличения уровня иммуноглобулинов в крови;

• снижения иммунной реакции на чужеродные антигены;

• повышения чувствительности к аллергенам.

Структурно-морфологические изменения в плаценте, развивающиеся при поздних гестозах беременности, способствуют повышению антигенной стимуляции плода, что может приводить к акцидентальной инволюции тимуса с задержкой развития других лимфоидных органов, с изменениями в дальнейшем иммунологической реактивности организма.

У детей, родившихся от матерей с преэклампсией, с тяжелыми формами сердечнососудистой патологии, фетопатией, хронической инфекцией, привычным невынашиванием беременности, отмечают:

• повышенное количество зрелых Т-лимфоцитов и CD3+, СD8+-клеток

• снижение иммунорегуляторного индекса

• повышение спонтанной реакции бластной трансформации лимфоцитов

• снижение пролиферативного ответа на Т-клеточный митоген

• уменьшение содержания IgG при высоких показателях IgM как в крови пуповинной вены, так и в периферической крови новорожденного на 5-7-е сутки жизни.

Для гармоничного развития плода и ребенка с качественным функционированием всех органов и систем, в том числе иммунной, необходимо поступление в их организм биологически активных веществ (железа, йода, меди, цинка, кобальта, селена, фтора и др.). Разнообразная патология беременности (преэклампсия, резус-конфликт, анемия, перенашивание) нарушает баланс микроэлементов плода, способствуя снижению иммунологической реактивности ребенка в постнатальном периоде.

Нарушение процессов адаптации ребенка к внеутробной жизни, предопределяющее высокий показатель заболеваемости и низкий индекс здоровья у детей первого года жизни, ряд авторов связывает с патологическими родами (преждевременное отслоение плаценты, раннее отхождение околоплодных вод, стремительные роды, кесарево сечение). Ребенок во время патологических родов, как правило, находится в гипоксическом состоянии. Поскольку клетки иммунной системы чувствительны к кислородной недостаточности, у этих детей отмечается напряженность процессов лимфопоэза, снижение функциональной активности иммунокомпетентных клеток, что обусловливает повышение риска развития у них частых ОРВИ. Подтверждением этому служит тот факт, что 70-90% ЧБД родились при патологических родах.

Формированию контингента ЧБД способствует перенесение тяжелых ОРВИ, пневмоний, септических, инфекционных и паразитарных заболеваний в период новорожденности и первых месяцев жизни. Склонность детей первого года жизни к вирусным и бактериальным заболеваниям можно объяснить потерей пассивного иммунитета (к 3-месячному возрасту) и постепенным формированием собственного.

Доказано иммуносупрессивное влияние вирусов на организм ребенка, что вызывает развитие осложнений или возникновение нового заболевания. Перенесенные ОРВИ у детей отрицательно влияют на фагоцитарное звено иммунитета.

Кроме того, установлено, что иммунитет у ребенка меняется в зависимости от количества перенесенных ОРВИ. Так, заболевание ОРВИ 2-3 раза в год практически не влияет на иммунный статус ребенка. Выраженные отрицательные изменения возникают у детей, болеющих ОРВИ 6-8 и более раз в год.

Установлено также, что антибиотики (бензилпенициллины, кефлин, стрептомицин, канамицин, гентамицин и цефотаксин) и сульфаниламиды, назначаемые иногда при ОРВИ без прямых показаний, угнетают активность фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунного ответа, снижают противовирусную резистентность иммунокомпетентных клеток.

Гармоничное развитие ребенка во многом зависит от характера питания на первом году жизни и в дальнейшем. Ранний переход детей на искусственное вскармливание, особенно в 3-месячном возрасте, приводит к снижению резистентности организма и повышению уровня заболеваемости.

В настоящее время установлена связь между характером питания и функциональной активностью иммунокомпетентных клеток, стабильностью клеточных мембран, экспрессией рецепторов на клеточной поверхности и дифференциацией иммунокомпетентных клеток. Особое значение эта связь имеет для организма новорожденных. При грудном вскармливании повышается относительное количество зрелых С DЗ+-клеток и снижается уровень малодифференцированных лимфоцитов. В грудном молоке содержатся цитокины, факторы роста, гормоны, витамины, контролирующие процесс пролиферации, выживания, дифференциации и функционирования клеток иммунной системы ребенка. Кроме того, пролактин молока матери действует как регуляторный фактор на иммунную систему новорожденного. У 4-месячных детей, получающих грудное молоко, размеры тимуса значительно больше, чем у детей такого же возраста, находящихся на искусственном вскармливании.

Как правило, 70% ЧБД получали раннее искусственное и несбалансированное питание. Несбалансированность и недостаточность суточного рациона относительно ряда важных питательных веществ (белков, жиров, углеводов, микроэлементов, витаминов) — один из факторов снижения иммунитета у детей. Так, белокдефицитный рацион приводит к снижению:

• показателей гуморального и клеточного звена иммунитета;

• неспецифической резистентности организма;

• количества Т-зависимых зон в селезенке и лимфатических узлах;

• относительного количества центров размножения в лимфатических фолликулах.

Кроме того, такое питание обусловливает атрофические изменения тимуса. На сегодня доказана важная роль витаминов А, В, В2, В6, С, E, D3, P, К в развитии иммунных реакций организма.

Патологический преморбидный фон у детей — анемия, рахит, аномалии конституции, дисбактериозы — также способствует формированию группы ЧБД.

Хроническая носоглоточная инфекция (аденоидит, тонзиллиты, назофарингиты), как известно, снижает иммунологическую реактивность, увеличивает частоту заболеваемости ОРВИ. Хроническая патология ЛОР-органов выявляется у 42,6-47,5% ЧБД, а у 84,6% этих детей определяются признаки вторичного иммунодефицитного состояния, причем в 70% случаев они сочетаются с аллергией.

У большинства (88,8%) детей ОРВИ сопровождаются развитием ангины, риносинуита, аденоидита, среднего отита и т. п. При этом практически у всех пациентов под влиянием респираторной патологии обостряются очаги хронической инфекции ЛОР-органов.

При первичной слабости иммунной функции лимфоидного кольца, неспособного к полноценному осуществлению защитной и барьерной функций, у детей возникают частые, повторные ОРВИ. Это приводит к потере нормального строения органа, развитию гипоксических изменений в его клетках и формированию хронического воспаления.

Патогенетическую роль в снижении резистентности организма ребенка к респираторным вирусным инфекциям играет нарушение симбиотического равновесия в микрофлоре верхних дыхательных путей и кишечника, возникающих под влиянием ряда неблагоприятных факторов.

Иммунная система детского организма — чувствительный биометрический индикатор, отображающий состояние окружающей среды

Причем у лиц с дисбактериозом происходит снижение показателей фагоцитоза, спонтанного и стимулированного НСТ-теста, фагоцитарного индекса, показателей Т- и В-лимфоцитов, развивается дисиммуноглобулинемия.

К экзогенным факторам риска, способствующим частым ОРВИ у детей, относятся:

• проживание на загрязненных радионуклидами и другими токсичными факторами территориях;

• проживание в районах с загрязненным атмосферным воздухом;

• плохие жилищно-бытовые условия;

• низкий материальный и культурный уровень семьи;

• вредные привычки родителей (наркомания, употребление алкоголя, курение табака);

• проживание детей в конфликтных семьях

• стрессовые ситуации;

• посещение детских дошкольных учреждений.

Иммунная система детского организма — чувствительный биометрический индикатор, отображающий состояние окружающей среды. Причем характерной особенностью иммунной системы является неодинаковая чувствительность ее отдельных звеньев к влиянию одного и того же фактора внешней среды. Эти различия обусловлены высокой структурно-метаболической гетерогенностью иммунной системы ребенка, а также значительной сложностью взаимодействий отдельных ее компонентов.

В Украине загрязнение окружающей среды имеет двойной характер: с одной стороны, неблагоприятная радиоэкологическая обстановка в ряде районов Киевской, Черниговской, Житомирской, Винницкой областей вследствие выпадения радиоактивных осадков после аварии на Чернобыльской АЭС, с другой — многолетнее загрязнение атмосферного воздуха и грунтовых вод отходами и выбросами больших промышленных предприятий химической, металлургической, коксо-химической, угольной промышленности. В сельской местности наблюдается загрязнение грунта, поверхностных вод пестицидами, ядохимикатами с накоплением их в окружающей среде, растениях, организмах сельскохозяйственных животных. Влияние факторов экологического загрязнения на организм ребенка и взрослого обусловливает генотоксический и иммунодепрессивный эффекты. Отрицательные эффекты ксенобиотиков и других токсических веществ на здоровье детского населения реализуются при повышении предельно допустимой концентрации (ПДК) в 1,2-1,5 раза, когда регистрируются нарушения иммунологических и биохимических показателей.

Установлена количественная взаимосвязь между уровнями загрязнения атмосферы сернистым ангидридом, окисью азота, окисью углерода и заболеваемостью детей 3-7 лет болезнями органов дыхания, ангинами, отитами. Причем техногенные загрязнители промышленных городов оказывают значительные антигенные нагрузки на организм ребенка, что приводит к серьезным нарушениям в системе иммунитета. Доля ЧБД в крупных промышленных городах в 2,5 раза выше, чем в населенных пунктах с невысоким уровнем загрязнения атмосферы. Вместе с тем неблагоприятная экологическая ситуация складывается и в сельской местности в связи с перечисленными ранее факторами. Это обусловливает высокий уровень вторичных иммунодефицитных состояний у населения, проживающего в сравнительно экологически "чистых" зонах.

Развитие вторичных иммунодефицитных состояний под влиянием отрицательных факторов окружающей среды на организм ребенка обусловлено изменениями на органном и клеточном уровнях, и зависит от дозы, кратности, продолжительности их влияния и состояния организма.

Вследствие воздействия техногенных факторов окружающей среды в организме ребенка происходит специфическая деструктуризация иммунной системы, находящаяся в прямой корреляционной зависимости от:

• повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов;

• степени снижения фагоцитарной активности макрофагальной системы;

• уровня снижения рецепторной и функциональной активности Т-лимфоцитов;

• депрессии хелперной и супрессорной активности Т-лимфоцитов.

Причем маленькие дозы ксенобиотиков при непродолжительном влиянии на организм повышают количество клеточных элементов в крови, усиливают бактерицидную активность нейтрофилов и макрофагов, а также суммарную активность окислительно-восстановительных ферментов. Субтоксические и токсические дозы сначала инактивируют функционально-метаболические процессы в клеточных системах организма. В дальнейшем происходит резкое уменьшение количества лейкоцитов, макрофагов, тканевых базофилов, снижение их метаболической активности, усиливаются процессы дезинтеграции структурно-функциональных характеристик клеточных систем.

Кроме того, под влиянием отрицательных экологических факторов в липидах крови наблюдается:

• увеличение содержания насыщенных жирных кислот;

• уменьшение количества полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) за счет их свободнорадикального переокисления;

• снижение уровня свободного холестерина;

• уменьшение антиоксидантной активности крови.

ПНЖК играют важную роль в регуляции функции иммунокомпетентных клеток. В липокси- и циклооксигеназных ферментных каскадах ПНЖК образуют эйкозаноиды с разными иммунобиологическими и вазоактивными свойствами, определяют особенности структуры, микровязкость и уровень свободнорадикальных процессов в мембранах иммуноцитов. ПНЖК влияют также на экспрессию рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-6, синтез ДНК в клетке. Поэтому уменьшение количества ПНЖК в организме ребенка приводит к снижению функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

Нарушение липидного обмена в организме ребенка, возникающее под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды, также способствует формированию иммунологических дисфункций. Так, в патогенезе иммунных и цитогенетических отклонений важное значение имеют активация ПОЛ на фоне истощения антиоксидантной системы, развитие циркуляторной и тканевой гипоксии. Активация ПОЛ является неспецифической реакцией организма на влияние разнообразных факторов:

• недостатка в пищевом рационе биоантиокислителей: витаминов Е, К, С, А, микроэлементов — селена и др.;

• повреждающего действия внешних факторов: химических, физических, хронического эмоционального и других видов стресса;

• гипокинезии на фоне чрезмерного и несбалансированного питания и т. п.;

Она приводит к повреждению клеточных и субклеточных мембран, которые сначала оказывают содействие повышению проницаемости их для ионов Н+, К+, Na+, Ca2+.

Клетки теряют биологически активные вещества, в том числе ферменты, снижается их биоэнергетический потенциал, активизируются лизосомальные протеиназы, что может привести к гибели клетки.

Одним из факторов активации ПОЛ в организме взрослого и ребенка является радиоактивное излучение, Степень повреждающего действия ионизирующего радиоактивного излучения на организм зависит от дозы, кратности и продолжительности влияния, а также от степени зрелости организма, дифференцирования и уровня пролиферативной активности. При лучевых поражениях увеличивается активность фагоцитирующих мононуклеаров, а также изменяется антителогенез. Причем синтез антител против Т-зависимых антигенов нарушается приблизительно в 2 раза сильнее, чем синтез антител против Т-независимых антигенов. Очень чувствительны к ионизирующему излучению также центральные и периферические органы иммунитета, в частности тимус. Около половины тимоцитов коркового слоя гибнут при облучении в дозах 0,02-0,03 Гр. Медулярные тимоциты более радиорезистентны. Тем не менее изменения, возникающие в тимусе при облучении, имеют фазовый характер, с периодами атрофических и гипертрофических процессов.

Чувствительным к ионизирующему воздействию является также костный мозг ребенка, поражение которого пропорционально дозе облучение. Уже через 6-7 ч. после острого радиационного воздействия на организм человека в костном мозге резко снижается содержание молодых и незрелых форм разных ростков.

Содержание лимфоцитов под влиянием ионизирующих излучений снижается во всех лимфоидных органах, что связано с гибелью клеток.

В ходе динамических клинико-лабораторных исследований установлено ухудшение состояния здоровья детей, постоянно проживающих на радиационно загрязненных территориях. У этих детей отмечаются частые ОРВИ, заболевания ЛОР-органов и органов дыхания, пищеварительного тракта, эндокринной и нервной систем, как правило, с вялым и затяжным течением, стертой клинической симптоматикой, высокой частотой и продолжительностью обострений, протекающих на фоне нарушений окислительного и иммунного гомеостаза, признаков дизадаптоза, вегетативной дисрегуляции и нестабильности хромосомного аппарата соматических клеток.

Мониторинговые наблюдения за характером изменений иммунитета у детей под влиянием пролонгированного действия маленьких доз радиации свидетельствуют, что для них характерно развитие синдрома дизадаптации иммунной системы, проявляющегося увеличением в 2,5 раза количества ЧБД.

Установлено, что большое значение в формировании иммунодефицитных состояний у ЧБД имеют:

• дозы облучения отца-ликвидатора во время аварии на ЧАЭС, состояние его здоровья;

• анамнез беременности матери ребенка;

• напряженность системы психической адаптации ребенка к социальной среде.

При этом иммунологическая недостаточность ребенка проявляется как снижением количества Т-лимфоцитов и дисбалансом иммунорегулирующих клеток, так и блокированием рецепторного аппарата клеток. Причем цитогенетическим маркером, подтверждающим иммунологическую недостаточность в этих случаях, является снижение уровня лимфоцитов без ассоциаций или с двумя ассоциирующими акроцентрическими хромосомами.

Некоторые авторы подчеркивают, что у ЧБД под влиянием отрицательных факторов внешней среды снижается способность лейкоцитов к выработке собственного интерферона, нарушается четкость сезонных ритмов интерферонообразования, уменьшаются содержание факторов местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей и резервные возможности фагоцитоза.

В последние годы в Украине возрастает количество детей, родившихся от родителей, больных наркоманией и алкоголизмом. Употребление наркотиков и алкоголя родителями ребенка до его зачатия и матерью в период беременности вызывает аномалии развития разных органов и систем организма плода, снижение приспособительных реакций и развитие постнатальных заболеваний ребенка. У детей в возрасте от 2 мес. до 4 лет, родившихся в семьях, где один из родителей страдает наркоманией, выявлены дисбаланс клеточного и гуморального иммунитета, нарушения функционального состояния системы нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови, способствующих развитию инфекционного синдрома в виде частых ОРВИ и других видов соматической патологии.

Количество детей, впервые заболевших ОРВИ в возрасте до 3 мес., в малообеспеченных семьях с плохими жилищно-бытовыми условиями выше, чем в обеспеченных семьях: 74,4 против 46,3%. В семьях с ЧБД количество родителей, которые курят, в 1,8-2,1 раза выше, чем в семьях, дети из которых болеют ОРВИ эпизодически. Отмечен высокий (75%) показатель ЧБД среди пассивных курильщиков.

Проживание детей в конфликтных семьях с низким уровнем образования родителей тоже способствует угнетению иммунитета, особенно местного (снижение уровня slgA, IgA, a также соотношения slgA/альбумины в слюне). Кроме того, формирование реакции иммунной системы на стрессорные влияния в постнатальном периоде зависит от степени иммунологической зрелости организма ребенка и генеза стресс-фактора.

Итак, при анализе факторов риска и механизмов формирования вторичной иммунологической недостаточности у детей в виде инфекционного синдрома — частых острых респираторных инфекций — тяжело выделить один ведущий фактор и механизм. Как правило, на организм ребенка влияют несколько факторов разного генеза и запускаются разные механизмы, вызывающие иммунологические нарушения и усиливающие их тяжесть.