20-летний опыт безопасного и эффективного применения инактивированной субъединичной противогриппозной вакцины
А.М. Палаш, Дж. Наута, В. де Регт, И.А. де Брейн
Резюме
В данной статье нами представлен 20-летний опыт клинического применения производимой на куриных эмбрионах субъединичной противогриппозной вакцины. Между 1982 г. и 2001 г. приблизительно 150 млн. доз этой вакцины было поставлено в более чем 51 страну. В дополнение к сказанному, концерном Солвей Фармацеутикалз было проведено 68 клинических исследований с применением вакцины, по выявлению её иммуногенности, безопасности и реактогенности. Эти исследования проводились как с научной целью, так и в соответствии с Европейскими нормами лицензирования. Доказана безопасность, эффективность, хорошая переносимость инактивированной субъединичной противогриппозной вакцины Инфлувак концерна Солвей Фармацеутикалз у взрослых и детей. Каждый год вакцина соответствовала требованиям иммуногенности. В заключение, клинические наблюдения по применению противогриппозной вакцины оправдывают её ежегодное применение для профилактики гриппа.
Ключевые слова: грипп, субъединичная противогриппозная вакцина, безопасность, иммуногенность.
Принято к публикации: 11 февраля 2005
Solvay Pharmaceuticals, Weesp, The Netherland
Адрес для переписки: AM Palache, Solvay Pharmaceuticals, Global Medical Affairs, PO box 900, 1380 DA Weesp, The Netherland. Tel: +31 294 47 7542, fax: +31 294 41 7772,
e-mail: bram.palache@solvay.com
Введение
Солвей Фармацеутикалз производит и поставляет инактивированную противогриппозную субъединичную вакцину Инфлувак с 1950 г. Между 1982 г. и 2001 г. приблизительно 150 млн. доз этой вакцины было поставлено в более чем 51 государство. Вакцина выпускается в одноразовом шприце специальной конструкции, готовом к использованию.
Грипп является высоко контагиозным заболеванием, которое ежегодно вызывает высокую заболеваемость и летальность. Во время эпидемий поражается 10-20% всего населения и до 40-60% людей старшего возраста [1]. Ежегодно по всему миру грипп может быть причиной 3-5 миллионов случаев серьёзных заболеваний и 250,000-500,000 смертей [1]. Вакцинация является краеугольным камнем профилактики гриппа, и Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует ежегодную вакцинацию лиц из групп риска как лучшую и наиболее эффективную с точки зрения затрат стратегию снижения заболеваемости и смертности, вызванных гриппом [2]. Согласно этим рекомендациям, многие национальные учреждения здравоохранения рекомендуют ежегодную иммунизацию пациентов из групп риска, пожилых людей и детей в возрасте от 6 до 23 месяцев [3]. Несмотря на это, уровень применения вакцины значительно отличается, даже между странами, находящимися в одинаковом географическом поясе, и может составлять всего 10-20% среди групп риска [4]. Недавно 56-я Ассамблея Всемирной Организации Здравоохранения приняла резолюцию, призывающую срочно стимулировать применение противогриппозных вакцин [5]. Целью резолюции является достижение к 2010 году 75% охвата вакцинацией пациентов из групп риска, включая пожилых.
Солвей Фрамацеутикалз постоянно повышает качество производимой противогриппозной вакцины в соответствии с требованиями Европейского Союза [6]. В связи с тем, что изменения штаммового состава вирусов гриппа наблюдается ежегодно, клинические исследования проводятся постоянно. Ежегодно данные по безопасности, полученные в результате клинических исследований, и постмаркетинговых наблюдений (ПМН) суммируются и представляются компетентным регуляторным учреждениям. Накопленный большой опыт клинического применения показывает высокую безопасность противогриппозной вакцины Инфлувак.
Каждые 5 лет Солвей Фармацеутикалз публикует обзоры клинических исследований, по противогриппозной вакцинации. Самый недавний обзор касался 15-летнего периода с 1982 г. по 1996 г. [7, 8]. Данная брошюра является обновлённой версией вышеуказанного обзора и суммирует опыт вакцинации среди взрослого населения за последние 20 лет.
Материалы и методы
Все представленные клинические исследования были идентично оформлены. Перед проведением исследования пациентов просили дать письменное согласие на их проведение. Те, кто соответствовал критериям подбора, были вакцинированы внутримышечно тривалентной (H3N2, H1N1 и В штаммы) инактивированной противогриппозной субъединичной вакциной. Образцы крови собирались до и через 2-4 недели после вакцинации на наличие титров антител (HI) [9]. Для оценки реактогенности вакцины пациентов просили заполнить стандартный вопросник, в котором они отмечали местные и системные реакции в течение трёх дней после вакцинации и степень общего недомогания. Побочные эффекты после трехдневного применения вакцины были также учтены в последних исследованиях. Все исследования соответствовали стандартов Международной конференции по Хорошей Клинической Практике (Good Clinical Practice standards) и Хельсинской Декларации, а также прошли одобрение местных комитетов по врачебной этике.
Для оценки иммуногеногенности вакцины использовались параметры, применяемые Комитетом по Соответствию Медицинских Продуктов (КСМП) (Committee on Proprieriety Medical Products) в соответствии с Замечаниями для Руководства по Гармонизации Требований к Противогриппозным Вакцинам (Note for the Guidance on Harmonization of Requirements for influenza Vaccines) [6]. Эти параметры следующие: показатель серопротекции, сероконверсия (показатель 4-х кратного увеличения; средний показатель увеличения. Показатель серопротекции определяется как процент субъектов с титром антител в сыворотке ≥ 40; сероконверсия (показатель 4-х кратного увеличения определяется как процент субъектов, имевших перед вакцинацией титр <10, а после вакцинации -≥ 40, или как минимум с 4-х кратным увеличением; средний показатель увеличения определяется как показатель среднего геометрического титра антигемагглютинирующих антител в сыворотке после вакцинации).
На протяжении 20 лет с 1982 г. по 2001 г. Солвей Фармацеутикалз провела 68 клинических исследований противогриппозной вакцины у взрослых. В таблице 1 представлен обзор этих исследований. Все исследования выполнялись в соответствии со стандартами Международной Конференции по Гармонизации Хорошей Клинической Практики (МКГХКП). Большинство исследований было проведено на здоровых взрослых или пациентах старшего возраста. Однако некоторые исследования включали пациентов, находящихся под наблюдением медицинских сестер на дому.
Исследования производятся на двух группах взрослых здоровых волонтёров в возрасте от 18 до 60 лет, и в возрасте старше 60 лет. Формировались группы, состоящие минимум из 50 человек. Иммуногенность вакцины изучалась с помощью реакции торможения и гемагглютинации, оценивалась в соответствии со следующими критериями, как определено КСМП в соответствии с Замечаниями для Руководства по Гармонизации Требований к Противогриппозным Вакцинам (1997 г.) [6], или директивой 1992 г., которая предшествовала данному документу [10]: для взрослых, уровень серопротекции должен превышать 70%, уровень сероконверсии – 40% и среднее увеличение в 2.5 раза; соответствующие нормативные требования для пожилых людей составляют 60%, 30% и 2.0 раза.
КСМП требования к иммуногенности состоят в том, чтобы как минимум один критерий был достигнут в обеих возрастных группах относительно каждого из трёх штаммов, содержащихся в вакцине.
Таблица 1. Обзор исследований, проведенных с применением вакцины Инфлувак.
|
|
Тип исследований (число волонтеров) |
Группы обследованных |
Содержание НА |
Формула |
Год |
|
1 |
Исследование целостности партии (116) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
1982 |
|
2 |
Сравнительное исследование в условиях сплит вакцины (57) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
3 |
Исследование кросс-реактивности (30) |
Здоровые взрослые |
10 |
Моновалент. |
1983 |
|
4 |
Исследование целостности партии (129) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
5 |
Исследование кросс-реактивности (31) |
Здоровые взрослые |
10 |
Моновалент. |
1984 |
|
6 |
Исследование кросс-реактивности (33) |
Здоровые взрослые |
10 |
Моновалент. |
|
|
7 |
Исследование целостности партии (104) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
8 |
Исследование соответствия дозы (83) |
Здоровые взрослые |
10, 20 |
Тривалентная |
1985 |
|
9 |
Исследование целостности партии (104) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
10 |
Исследование соответствия дозы (68) |
Здоровые взрослые |
10, 15 |
Бивалентная |
1986 |
|
11 |
Исследование соответствия дозы (141) |
Здоровые взрослые |
10, 20 |
Тривалентная |
|
|
12 |
Открытое исследование (57) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тетравалент. |
|
|
13 |
Сравнительное исследование всей вирусной вакцины (96) |
Здоровые взрослые |
10, 15 |
Тривалент.(10) Моновалент.(15) |
|
|
14 |
Исследование контрольной ревакцинации (123) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
1987 |
|
15 |
Исследование соответствия дозы (50) |
Здоровые взрослые |
10, 15 |
Моновалент. |
|
|
16 |
Открытое исследование (116) |
Пожилые |
10 |
Тривалентная |
|
|
17 |
Исследование контрольной ревакцинации (148) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
1988 |
|
18 |
Исследование контрольной ревакцинации (181) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
19 |
Исследование соответствия дозы (60) |
Здоровые взрослые |
10, 15 |
Тривалент.(10) Бивалент. (15) |
|
|
20 |
Исследование соответствия дозы (288) |
Здоровые взрослые |
0, 10, 20, 60 |
Тривалентная |
|
|
21 |
Исследование соответствия дозы (268) |
Домашние больные |
0, 10, 20, 60 |
Тривалентная |
|
|
22 |
Исследование соответствия дозы (144) |
Здоровые взрослые |
10, 20 |
Тривалентная |
|
|
23 |
Сравнительное исследование в условиях сплит вакцины (72) |
Здоровые взрослые |
15 |
Тривалентная |
|
|
24 |
Исследование соответствия дозы (54) |
Здоровые взрослые |
10, 15 |
Бивалент. |
1989 |
|
25 |
Открытое исследование (101) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
26 |
Открытое исследование (113) |
Пожилые |
10 |
Тривалентная |
|
|
27 |
Открытое исследование (20) |
Пожилые в доме для престарелых |
10 |
Тривалентная |
|
|
28 |
Открытое исследование (36) |
Здоровые взрослые |
10 |
Моновалент. |
1990 |
|
29 |
Открытое исследование (100) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
|
|
30 |
Открытое исследование (30) |
Пожилые |
10 |
Тривалентная |
|
|
31 |
Открытое исследование (32) |
Здоровые взрослые |
10 |
Тривалентная |
1991 |
|
32 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (71) |
Здоровые взрослые |
15 |
Тривалентная |
|
|
33 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (98) |
Пожилые |
15 |
Тривалентная |
|
|
34 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (70) |
Здоровые взрослые |
15 |
Тривалентная |
1992 |
|
35 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (62) |
Пожилые |
15 |
Тривалентная |
1993 |
|
36 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (65) |
Здоровые взрослые |
15 |
Тривалентная |
|
|
37 |
Ежегодное усовершенствованное исследование (66) |
Здоровые взрослые |
|