Иммунология и вакцины: Публикации

Топические иммунокорректоры в лечении часто и длительно болеющих детей с воспалительными инфекционными заболеваниями ЛОР-органов

 По материалам доклада д.м.н., профессора Т.И. Гаращенко

(Х съезд отоларингологов Украины, 22-25 мая 2005, г. Судак)

 Более 60% всех заболеваний детского возраста регистрируются в группе часто и длительно болеющих детей (ЧДБД), поэтому усилия, направленные на изучение этого контингента, безусловно, дают значимый социально-экономический эффект [1]. До 80% ЧДБД страдают болезнями органов дыхания, среди которых превалируют острые респираторно-вирусные заболевания (ОРВЗ) и грипп [1]. Среди осложнений инфекций верхних дыхательных путей (ВДП) на первом месте стоят синуситы, отиты и тонзиллофарингиты. Именно ЛОР-осложнения являются наиболее опасными и нередко тяжелыми [2, 3].

По данным Т.И. Гаращенко и др. (РГМУ, г. Москва), в группе ЧДБД каждый третий ребенок болеет ОРЗ более 6 раз в год, у 25-50% отмечаются гиперплазия аденоидов, аденоидит; у 30% – рецидивирующие тонзиллофарингиты; у 40% – рецидивирующие затяжные ангины; у 42% – ларинготрахеиты, рецидивирующий круп.

Исследования последних лет показали, что наиболее частыми возбудителями острых риносинуситов являются Str. pneumoniae (25-30%), H. influenzae (15-29%), M. catarrhalis (15-20%), Str. pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А) (2-5%), Staph. aureus (до 5%), иные возбудители – 20% [5-7]. При обострении хронического процесса микробный спектр значительно изменяется, но в нем по-прежнему присутствуют указанные выше микроорганизмы. У детей до 5 лет часто выявляется именно M. catarrhalis, а не анаэробная микрофлора [5] (табл. 1).

 Таблица 1.

Доля возбудителей в этиологии респираторных инфекций у детей (%) 

 Хронические синуситы составляют от 16 до 34% всех заболеваний у детей [1]. Вторыми по частоте осложнений заболеваниями ВДП являются средние отиты. Как показали исследования в США, в течение первого года жизни переносят отит 62% младенцев, а к 3-м годам им переболевают 95% детей [8]. Превалирующей микрофлорой, вызывающей острые средние отиты у детей, являются Str. pneumoniae, H. influenza, M. сatarrhalis [5, 9]. Рецидивы заболевания связаны с длительным персистированием микробов на слизистой оболочке полости носа и глотки. Несмотря на антибактериальную терапию, эрадикации возбудителей часто не наступает, дети становятся хроническими носителями патогенных микроорганизмов.

Третья важнейшая проблема оториноларингологии, пограничная с работой педиатра, – рациональная терапия острых ангин, тем более что с ними связано до 80% опасных и тяжелых осложнений, которые могут приводить к инвалидности и даже к летальному исходу [10]. В носоглотке, ротоглотке, в глубине лакун миндалин (особенно у больных с хроническим тонзиллитом) часто присутствуют H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis. С β-гемолитическим стрептококком группы А сопряжены такие аутоиммунные заболевания, как ревматизм, гломерулонефрит, инфекционный артрит, приводящие к детской инвалидности, связанной с пороками сердца, полиартритом, почечной или сердечной недостаточностью.

Несмотря на активную разработку новых антибиотиков во всем мире, отмечается рост резистентности к ним основных возбудителей инфекций ВДП. Поэтому в последние годы все больше внимания уделяется системной вакцинации против основных возбудителей заболеваний ВДП (Str. pneumoniae, H. influenzae), а также применению иммунокорректоров местного действия со свойствами вакцин (ИРС 19, имудон производства компании «Солвей Фармацеутикалз ГмбХ», Франция), содержащих бактериальные лизаты основных респираторных патогенов.

Очищенные бактериальные лизаты, приготовленные из различных штаммов бактерий, предназначены для активной специфической и неспецифической иммунизации, обеспечивают формирование иммунного ответа ко всем значимым возбудителям как острых, так и хронических заболеваний ЛОР-органов.

Повышенное внимание к топическому (местному) применению бактериальных лизатов основных патогенов верхних отделов респираторного тракта (ИРС 19, имудон) связано с последними сведениями об особой, чрезвычайной роли структуры лимфоглоточного кольца в обеспечении и контроле мукозального иммунитета не только дыхательных путей, но и пищевода [12]. Установлено, что иммунная система слизистых оболочек (СО) является особым и самостоятельным компонентом иммунной системы организма человека и отличается от лимфоидной ткани периферических отделов тем, что способствует проникновению в циркуляторное русло различных изотопов антител. В иммунной системе СО выделяют индуктивные зоны (миндалины, аденоиды, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми верхних дыхательных путей), где антиген распознается, фагоцитируется и презентируется В- и Т-клетками. В ответ на антигены В-клетки вырабатывают иммуноглобулин А. Кроме того, при помощи Т-хелперов (Тh) и цитокинов В-клетки в процессе иммунного ответа дифференцируются в клетки памяти [12, 13].

В механизме возникновения и развития инфекций дыхательных путей выделяют несколько патогенетических этапов:

• проникновение возбудителя в дыхательные пути;

• фиксация на поверхности слизистой оболочки (колонизация);

• размножение на слизистой оболочке и повреждение ее эпителия;

• развитие инфекционного заболевания, которое возникает при проникновении патогена во внутреннюю среду организма.

 Таблица 2.

Динамика уровня IgA в слюне на фоне применения топических иммуномодуляторов в группе ЧДБД

 Таблица 3.

Препараты для пероральной иммунизации детей

Иммунотерапия, как метод профилактики, позволяет исключить фиксацию, размножение возбудителя на слизистой оболочке и повреждение эпителия – начальные этапы патогенеза бактериальных инфекций, улучшить показатели локального иммунитета, повысить продукцию интерферона, снизить риск развития ОРВИ [14-15].

По определению Р.М. Хаитова, Б.В. Пинегина (1996), иммунотерапия представляет собой назначение при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, с лечебной или профилактической целью препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью.

Препараты для иммунокоррекции классифицируют следующим образом:

• Препараты микробного происхождения:

• мембранные фракции и их синтетические аналоги (пирогенал, ликопид);

• бактериальные лизаты (ИРС 19, имудон, бронхомунал);

• бактериальные рибосомы и мембранные фракции (рибомунил);

• Препараты тимического происхождения:

• препараты тимуса (тималин, тактивин);

• синтетические аналоги тимических факторов (тимоген);

• Препараты костномозгового происхождения (миелопид);

• Цитокины и их синтетические аналоги (интерферон, роферон, виферон);

• Синтетические индукторы интерферона (циклоферон, ридостин, полудан, амиксин);

• Синтетические иммуностимуляторы разных групп (дибазол, левамизол, полиоксидоний).

Восьмилетний опыт работы по изучению больших групп ЧДБД на базе кафедры оториноларингологии педиатрического факультета (РГМУ, г. Москва) совместно с институтом иммунологии МЗРФ показал, что у этой категории пациентов особенно важно применение иммуномодуляторов топического действия. ИРС 19 и имудон (бактериальные лизаты, относящиеся к иммуномодуляторам второго поколения) способны быстро и качественно нормализовать систему мукозального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки у детей с рецидивирующими риносинуситами, трахеобронхитами и аденоидитами; при этом их способность активировать специфическую местную систему защиты выше, чем у других иммунокорректоров (табл. 2) [14-15]. Сравнительная характеристика препаратов для пероральной иммунизации детей представлена в таблице 3.

Цель исследования, проведенного совместно с Институтом иммунологии Министерства здравоохранения России, – поиск возможностей снижения носительства патогенных микроорганизмов верхних дыхательных путей у ЧДБД с рецидивирующей хронической инфекцией ЛОР-органов. У обследованных часто и длительно болеющих 60 школьников (7-14 и 15-17 лет) использовали топический бактериальный лизат ИРС 19, – в динамике оценивали микробиологический спектр флоры носоглотки до его назначения, сразу после завершения курса лечения и через 3 месяца после него. Применение ИРС 19 проводилось интраназально в течение 20 дней 2 раза в день.

ИРС 19 представляет собой смесь лизатов 19 штаммов бактерий, наиболее актуальных при респираторных инфекциях. Антигенный состав препарата постоянно модифицируется производителем с учетом рекомендаций ВОЗ (табл. 4). Препарат выпускается в виде аэрозоля, спрей содержит 60 доз.

 Таблица 4.

Состав препарата ИРС 19 (в 100 мл содержится 43,27 мл суспензии лизатов бактерий в растворе глицина) 

Точками приложения препарата являются неспецифические и специфические звенья местного иммунного ответа в носоглотке и верхних дыхательных путях. Длительность профилактического курса лечения – 2 недели, для поддерживающей терапии целесообразно проводить повторные курсы по 14 дней трижды в течение года.

В данном исследовании у 60 детей с рецидивирующими ОРЗ, риносинуситами, отитами (у 15 человек) из носоглотки чаще всего выделялись: Staph. aureus (48,3%), Staph. epidermidis (28,3%), Str. pneumoniae (23,3%) и M. catarrhalis (11,6%). Непосредственно после курса лечения большинство микроорганизмов из носоглотки высевались реже: Staph. аureus у 36,6% детей, Str. pneumoniae у 16,6% (в группе до 14 лет в два раза реже), M. catarrhalis у 6,6%. В течение последующих трех месяцев сохранялась тенденция к снижению носительства респираторных патогенов. При контрольном обследовании из 60 только у 5 детей (8,3%) выделен Str. pneumoniae, у 1,6% – M. catarrhalis. Результаты оценки степени обсемененности носоглотки на фоне применения ИРС 19 показали, что из 14 детей, у которых из носоглотки выделялся Str. pneumoniae, у 9 достигнута эрадикация, еще у 2-х достигнута непатогенная I степень обсемененности, в 2 раза уменьшилась частота выделения Str. pneumoniae в IV степени обсеменения. Через 3 месяца после окончания вакцинации у 6 из 7 больных не выделено M. catarrhalis, хотя до лечения микроорганизм обсеменял носоглотку максимально (в IV степени) у половины детей. Суммарно оценивая динамику эффективности препарата ИРС 19, отличные и хорошие результаты были получены у 40 (66,6%) детей, удовлетворительные – у 9 (15%). Всего у 11 из числа часто и длительно болеющих детей не отмечено положительных сдвигов в микробиоценозе носоглотки. Этим детям с высокой степенью обсеменения носоглотки и рецидивирующими риносинуситами показана, по-видимому, системная вакцинация и активная санация носоглотки, включая топические и системные антибактериальные препараты.

По результатам проведенного исследования, у детей со сниженным количеством CD4+-клеток при применении ИРС 19 достоверно повышается число Т-хелперов, отмечается положительная динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов, что доказывает иммуномодулирующее действие препарата (рис. 1, 2).

По данным М.Р. Богомильского, Т.И. Гаращенко (РГМУ, г. Москва), применение препарата ИРС 19 у ЧДБД позволяет снизить число заболеваний ЛОР-органов в среднем в 4,1 раза, уменьшить среднюю длительность заболевания в 2,1 раза, общее количество дней заболевания – в 4,5 раза (рис. 3-7).

Согласно исследованиям И.А. Тузанкиной, С.А. Каргаполова (г. Екатеринбург) использование топической иммунокоррекции лизатами, входящими в состав препарата ИРС 19, приводит к снижению числа обострений хронических инфекций верхних дыхательных путей в 2,5 раза, среднего количества дней болезни – в 3,3 раза. При использовании препарата у 41% детей не отмечалось рецидивов заболевания.

При анализе клинико-экономических результатов применения ИРС 19 у детей выявлено снижение количества дней болезни (8,8 на 100 больных) и расходов на антибиотики, которые были в 3,7 раза ниже, чем в контрольной группе [18].

Таким образом, применение препарата ИРС 19 компании «Солвей Фармацеутикалз», Франция, целесообразно у больных с хроническими воспалительными заболеваниями ЛОР-органов:

• гипертрофия аденоидов II-III степени;

• хронические аденоидиты;

• рецидивирующие и хронические риносинуситы;

• отиты.

Наиболее эффективно сочетанное применение элиминационной терапии с препаратом ИРС 19 в качестве неспецифической профилактики в период предэпидемической подготовки и ежегодной сезонной профилактики (не менее двух раз в год) в группах диспансерного наблюдения.

Для иммунокоррекции при хронических тонзиллитах и фарингитах используют препарат имудон, в состав которого входят лизаты 13 микроорганизмов:

• Lactobacillus acidophilus

• Lactobacillus lactis

• Lactobacillus fermentatum

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus faecalis

• Streptococcus faecium

• Streptococcus sanguinis

• Staphilococcus aureus

• Klebsiella pneumoniae

• Corynebacterium pseudodiphtericum

• Fusiformis fusiformis

• Candida albicans

Точками приложения препарата имудон являются неспецифические и специфические звенья иммунного ответа на слизистой оболочке глотки и полости рта. Под влиянием имудона, также как и препарата ИРС 19, происходит увеличение числа АТ-образующих клеток в lamina propria слизистой оболочки; индукция синтеза АГ-специфических sIgA; формирование защитной пленки из sIgA на поверхности слизистой оболочки; повышение активности альвеолярных и перитонеальных макрофагов.

Назначение препарата имудон оправдано больным с хронической воспалительной патологией ЛОР-органов при:

• гипертрофии миндалин;

• хроническом тонзиллите;

• хроническом фарингите.

Бактериальный иммунокорректор Имудон, согласно результатам оригинальных исследований (М.Р. Богомильский, Т.И. Гаращенко, РГМУ, г. Москва, 2003), уменьшает выделение β-гемолитического стрептококка группы А из глотки в 3 раза и практически полностью нормализует биоценоз глотки, что способствует снижению заболеваемости ОРВИ у детей с хроническим тонзиллитом в 2,9 раза (табл. 2, 5, 6). Согласно данным исследований профессоров А.В. Караулова и Ю.В. Сергеева (кафедра иммунологии ММА им. И.М. Сеченова, 1999) клиническая эффективность имудона достигается в 95%, клиническое выздоровление происходит у 28% пациентов, значительное улучшение – у 50%.

 Таблица 5.

Динамика синтеза интерферона клетками периферической крови на фоне приема препарата имудон в группе ЧДБД

 Таблица 6.

Динамика сывороточных иммуноглобулинов на фоне приема препарата имудон в группе ЧДБД