СРАВНЕНИЕ СЕРОЛОГИИ И РЕАКТОГЕННОСТИ СУБЪЕДИНИЧНЫХ, ВАКЦИН, ЦЕЛЬНО-ВИРИОННЫХ ВАКЦИН И ВАКЦИН ИЗ РАЗРУШЕННЫХ ВИРУСОВ
Обзор и мета-анализ литературных данных
В.Е.П. Байер, А.М. Палаш и А.Д.М.Е. Остерхаус
Национальный центр по изучению гриппа ВОЗ, Институт вирусологии, Университет им. Эразма Роттердамского, Роттердам (Нидерланды).
Резюме
В настоящее время существует три разных типа инактивированных вакцин для профилактики гриппа, а именно: цельно-вирионные вакцины (ЦВВ), вакцины из разрушенных вирусов (ВРВ) и субъединичные вакцины (СЕВ). Врачам и больным из групп повышенного риска осложнений гриппа, возможно, небезынтересно узнать, имеются ли существенные различия в титрах антител, достигаемых при помощи этих типов вакцин (серология) и каковы нежелательные реакции на вакцинацию (реактогенность). Для оценки серологии и реактогенности субъединичных вакцин и сравнения этих показателей с таковыми у вакцин из разрушенных вирусов и цельно-вирионных вакцин был выполнен обзор литературы за период с 1975 по 1995 гг. Были выбраны 22 публикации, описывающие рандомизированные клинические испытания, проведенные на материале 5416 серологических наблюдений, 2858 наблюдений случаев местных реакций и 2990 наблюдений системных реакций. В испытаниях участвовали представители всех возрастных групп - от детей до лиц пожилого возраста. Для сравнения СЕВ и ВРВ, либо СЕВ и ЦВВ вычислялись абсолютные значения разности показателей защиты и частоты реакций. Они, в свою очередь, обрабатывались методом мета-анализа, что давало интегральные значения разности этих показателей и обеспечивало доверительный интервал на уровне 95%. За исключением сравнения СЕВ и ЦВВ у лиц, родившихся после 1957 г. и с 1977 г. не подвергавшихся опасности заражения гриппом рецидивирующего подтипа H1N1, не было получено каких-либо данных, которые бы свидетельствовали о существенных различиях в серологическом ответе на вакцинацию между тремя имеющимися в настоящее время типами инактивированных гриппозных вакцин. Несмотря на недостаточность материала для мета-анализа вакцинации детей, в отношении которых имеются конкретные рекомендации по применению этих вакцин, эпизоды нежелательных реакций после введения любой из трех видов вакцин протекали в легкой форме и носили временный характер; вместе с тем, СЕВ характеризовались более низкой частотой местных и системных реакций.
В 1948 г. Salk et al. описали вакцинацию людей гриппозной вакциной, приготовленной на основе вируса, культивированного на куриных эмбрионах [1]. Эта вакцина характеризовалась высоким уровнем яичных белков и эндотоксина, что обусловило ее существенную реактогенность. В середине 60-х гг. изобретение зонально-скоростного ультрацентрифугирования позволило значительно уменьшить количество невирусных примесей [2], а, следовательно, и реактогенность. Тогда же появилась возможность обрабатывать частицы цельного вируса (ЦВ) вакцины детергентами или органическими растворителями, такими как эфир, для получения вакцин из разорванных или разрушенных вирусов (ВРВ) [3, 4]. И, наконец, в середине 70-х гг. были получены субъединичные вакцины (СЕВ) благодаря технологии отделения белков вирусной оболочки от нуклеоида вируса при помощи цетилтриметиламмония бромида [5], Тритона N 101 [6], или аммония дезоксихолата [7]. Эти вакцины содержат только поверхностные белки вируса – гемагглютинин (ГА) и нейраминидазу – но без внутренних компонентов вируса.
С момента появления ВРВ и СЕВ эти вакцины постоянно сравниваются с точки зрения их иммунногенности и реактогенности Кроме того, эти показатели сопоставляются с характеристиками ЦВВ. Результаты этих исследований часто оказываются неожиданными и противоречивыми. Предыдущие обзоры исследований гриппозных вакцин [8-11] свидетельствуют о методологических погрешностях этих работ, что, возможно, объясняет непоследовательность их результатов. Например, вакцинация не всегда осуществлялась двойным «слепым» методом, а участники испытаний не распределялись по группам рандомизированно (методом случайной выборки). Состав групп участников не определялся на основе четко определенных критериев отбора. При этом не всегда учитывались такие ограничивающие факторы, как предшествующая вакцинация, титры антител во время предшествующей вакцинации, анамнез вакцинаций за предыдущие годы, состояние здоровья и пол участников испытания. И, наконец, многие испытания проводились с очень малочисленной группой участников, что не позволяло проводить статистический анализ полученных и выявлять различия в результатах вакцинации. Этим объясняются определенная тенденциозность выводов многих таких испытаний и невозможность их экстраполяции в том виде, в каком они были получены.
Однако, эти недостатки и тенденциозность отдельных испытаний гриппозных вакцин можно преодолеть при помощи мета-анализа, как это было сделано при изучении влияния предыдущих вакцинаций на серологию [9] и зависимость реактогенности от пола [10]. В настоящей статье представлены результаты обзора литературы (за период с 1975 по 1995 гг.) и мета-анализ соответствующих конечных показателей. Мы собирали этот материал с учетом современной эпидемиологической ситуации, характеризующейся одновременным циркулированием гриппа типа A-H3N2 (с 1968 г.), A-H1N1 (с 1977 г.) и В.
Материалы и методы исследования
Литературные источники и подбор литературы
Названия статей и аннотаций, которые были опубликованы с января 1975 г. по декабрь 1995 г. и включены в компьютеризированные библиотечные системы: Medline (Национальная медицинская библиотека, Бетезда, шт. Мэриленд, США), Embase (Excerpta Medica, Амстердам, Нидерланды) и Biosis Previes (Филадельфия, шт. Пенсильвания, США), просматривались по ключевым словам «грипп» (исключая Haemophilus influenzae), «вакцин...» и «субъединичн...» или «субвирион...».
1975 год был выбран потому, что ключевые статьи о приготовлении современных субъединичных вакцин были опубликованы именно в 1975 и 1976 гг. [5-7,12]. Статьи включались в обзор, если в них имелось сравнение СЕВ с ВРВ или ЦВВ. Из исследований, проводившихся одновременно со всеми тремя типами вакцин, отбирались материалы, касающиеся сравнения СЕВ с ВРВ и СЕВ с ЦВВ, а результаты тестирования множественных факторов не учитывались.
Для изучения серологии подходила любая схема испытаний, предусматривавшая забор двух проб крови – одну до, а вторую через 3-6 недель после вакцинации. Оценка сывороточных титров антител должна была осуществляться при помощи реакции торможения гемагглютинации в микротитрационных планшетах либо простой пробы на радиальный гемолиз. Считается, что дети до 6 лет не подвергались воздействию со стороны всех современных (под)типов гриппа, а лица, родившиеся после 1957 г., не подвергались воздействию подтипа A-H1N1 вскоре после его повторного появления в 1977 г. В этих случаях в исследования обычно включались случаи бустерной вакцинации (с введением второй дозы спустя 1 месяц после первой дозы). Данные о группах населения, подвергавшихся воздействию гриппа после первой вакцинации, и группах населения, не подвергавшихся воздействию гриппа после бустерной вакцинации, включались в настоящий обзор согласно ранее опубликованной методике [8].
Данные о подтипе A-H1N1 подразделялись на данные в подгруппах лиц, родившихся до 1957 г. и после 1957 г., поскольку штаммы A-H1N1 не циркулировали среди населения в период с 1957 по 1977 гг. [13]. В обзор не были включены сведения об испытаниях вакцин со свиным штаммом А/Нью-Джерси/76 (H1N1), поскольку он возник в малочисленной группе жителей США и не получил дальнейшего распространения среди людей. В обзоре учтены данные о применении доз от 7 до 21 мкг ГА на штамм. Этот диапазон величин отражает различные стандартные дозы, применявшиеся на протяжении рассматриваемого периода. Представляется вероятным, что в этом диапазоне доз отсутствует значимая зависимость реакции от дозы [11]. Если выразить принятые дозы в международных единицах (IU), то интервал доз составит от 200 до 800 IU.
Сведения о реактогенности основывались либо на отчетах самих участников испытаний, либо на клинической информации через 1-2 дня после вакцинации. В случае бустерной вакцинации в обзор включались только реакции после первой вакцинации.
Качество исследований
В обзор включались только те публикации, которые соответствовали следующим критериям качества:
- типы вакцин получены на идентичном вирусном материале;
- участники испытания распределены по группам методом случайной выборки (рандомизированно);
- до вакцинации группы приблизительно сопоставимы по состоянию здоровья и возрасту участников;
- в качестве ограничивающих факторов учтены ранее сделанные прививки и титры антител до вакцинации (для серологии), а также пол участников (для реактогенности).
Согласно этим критериям общее методологическое качество публикаций оценивалось как «хорошее», «удовлетворительное» и «неудовлетворительное».
Переменные серологического ответа
Ввиду наблюдавшейся корреляции между титрами HI-антител выше порогового значения (обычно ³40) и защитой [14-17] процент участников с титрами HI-антител ³40 после вакцинации был принят в качестве первичной серологической переменной для мета-анализа. Практически ни в одной публикации не давалась количественная оценка степени дисперсии средних геометрических значений титров HI-антител (СГТ) после вакцинации. Поэтому данные пост-СГТ не могли использоваться в мета-анализе в качестве серологических переменных. Другие обычно используемые переменные, такие как среднее кратное увеличение титра или показатель ответа (³4-кратное увеличение титра), могут быть математически некорректными [18] и поэтому не рассматривались.
Переменные реактогенности
Данные, приводимые обычно в цифровом выражении, либо в виде пропорций симптомов, связанных с применением вакцины, в данном обзоре цитировались без изменений. В обзор включались публикации в которых проводилась дифференциация местных и системных симптомов. Предпочтение отдавалось суммарным сведениям об участниках испытаний с любой местной или системной реакцией (обозначавшихся как «частота случаев местной реакции» и «частота случаев системной реакции»). В некоторых публикациях местные реакции подразделялись на объективные дерматологические симптомы (например, покраснение кожи, затвердение) и субъективные (локализованная боль или ограничение подвижности руки). Поскольку симптомы последней категории встречались чаще и относились, главным образом, к оценке «любого местного симптома», они также включались в настоящий обзор.
Мета-анализ
Для сопоставления СЕВ с ВРВ, либо СЕВ с ЦВВ на основе показателей защиты и показателей реакции вычислялась абсолютная разность показателей (РП). Значения разности показателей обрабатывались методом мета-анализа по DerSimonian и Laird [19], что позволяло получать интегральные значения разности показателей (ИРП) и их 95% доверительные интервалы (ДИ). Если различия между типами вакцин не выявлялось, РП и ИРП были равны 0. Положительные значения РП или ИРП означают, что конечный показатель по вакцине СЕВ выше показателя сравниваемой с ней вакцины, и наоборот.
Полученные результаты
Обзор литературы и оценка качества
В результате поиска литературных источников было найдено 295 названий публикаций и аннотаций. Из них 252 были посвящены проблемам, не связанным со сравнением типов вакцин. Из оставшихся 43 публикаций 23 были исключены, потому что (а) в их названии или аннотации термином «субъединичная вакцина» в действительности была обозначена вакцина из разрушенных вирусов [20, 21]; (б) по меньшей мере, одна из сравниваемых вакцин адсорбировалась на Al(OH)3[22-32]; (в) сравниваемые два типа вакцин содержали разные штаммы вируса гриппа [31], либо значительно отличались по дозировке [32]; (г) серологическая реакция представлялась только как СГТ (а показатели защиты не указывались) [33-35]; (д) вакцины содержали только штамм А/Нью-Джерси/76 (H1N1) [36]; (е) публикации представляли собой обзорные статьи [37,38], либо приводили уже опубликованные результаты испытаний [38-42].
В обзор вошли 20 отобранных таким образом статей [43-62]. Кроме того, еще 4 статьи [63-66] были найдены по перекрестным ссылкам и также были включены в материал исследования. В Таблице I приводятся некоторые характеристики отобранных 24 статей. В 23 и 19 из них приводятся данные по серологии и, соответственно, реактогенности. В Приложении, которое можно получить по запросу, содержится резюме поиска данных на основе этих статей. В Таблице II содержатся оценки качества каждой из статей, которые приводятся отдельно для серологии и реактогенности. Качество большинства статей оценивалось как удовлетворительное или хорошее.
Серолоргия: общий обзор
Всего данные по серологии включали 6001 наблюдение, полученное на материале 23 статей. Две статьи (585 наблюдений) были неудовлетворительного качества, 12 статей (3702 наблюдения) были удовлетворительного качества и 9 статей (1714 наблюдений) – хорошего качества. В результате объединения всех данных без учета типа вакцины, (под)типа гриппа и другой стратификации ИРП составила –0,6% (95% ДИ, –3,0% до +1,9%, незначимо). На это значение повлияла оценка качества: значения ИРП из статей неудовлетворительного качества составляли только –9,4%, из статей удовлетворительного качества –0,3% и из статей хорошего качества +1,1%. Главной причиной неудовлетворительной оценки качества двух статей (14 и 24, в таблице II) является отсутствие рандомизированного распределения участников испытаний вакцин по группам. Во избежание погрешности в связи с отсутствием рандомизации было решено исключить эти две статьи из дальнейшего анализа по причине их неудовлетворительного качества. Всего осталось 5416 наблюдений.
Серология: мета-анализ по (под)типу
В Таблице III приводятся 55 групп из оставшейся 21 статьи, исследованных методом мета-анализа по (под)типу и (в случае A-H1N1) возрасту (т.е. с учетом рождения участников испытаний до или после исчезновения этого подтипа в 1957 г.). Подробное описание этого процесса стратификации приводится в Приложении (которое можно получить по запросу). Для каждой группы мета-анализа приводятся показатели защиты для исследованных рук и вычисленная разность показателей защиты. В 50 из 55 групп мета-анализа (90,9%) значения разности показателей при сравнении вакцин значимо не отличались. Два значения РП значимо свидетельствовали в пользу СЕВ (мета-анализ в группах И-28, И-41), а три значения РП – в пользу альтернативного лечения (И-43, И-53, И-55). 25 значений РП были положительными, 26 значений отрицательными и 4 значения были равны точно 0,0%.
Тест на однородность результатов лечения (таблица IV, статистические параметры) свидетельствует о допустимости последующей процедуры метаанализа во всех случаях, кроме результатов сравнения СЕВ и ЦВВ при гриппе типа В. Для этого типа вируса возрастные различия были вероятной причиной высокой гетерогенности. В состав 8 из 10 групп мета-анализа входили дети, подростки и молодые люди (£ 40-летнего возраста, группы мета-анализа в И-30 и И-39), либо взрослые участники более старшего и пожилого возраста (>40 лет, группы мета-анализа в И-10, И-13 И-18, И-36, И-42 и И-52). В двух других группах стратификация по возрасту участников была невозможна из-за больших возрастных различий между ними (группа метаанализа в И-33: участники в возрасте от 16 до 73 лет, группа мета-анализа в И-55: участники в возрасте от 6 до 66+ лет). Благодаря стратификации по возрасту участников (либо £40 лет, либо > 40 лет) удалось добиться определенной однородности.
В таблице IV также приводятся результаты мета-анализа (значения ИРП). СЕВ и ВРВ оказались иммуноэквивалентными вакцинами: во всех случаях сравнения СЕВ и ВРВ величины ИРП были положительными, т.е. свидетельствовали в пользу субъединичных вакцин (в диапазоне от +0,7 до +8,0,0%), хотя эта разность не была статистически значимой.
При сравнении СЕВ и ЦВВ были получены положительные (за единственным исключением) значения ИРП (не значимые). Лишь в одном случае с подтипом H1N1 у участников, родившихся после 1957 г., цельно-вирионная вакцина оказалась значительно более иммуногенной, чем субъединичная вакцина (значение ИРП –12,9%, ДИ 95%, –23,7% до –1%). Пять этих испытаний [8,19,20,21,23] (таблица I) были проведены в период с 1978 по 1980 гг., т.е. вскоре после нового появления вируса A-H1N1 в 1977 г. Таким образом, субъединичные и цельно-вирионные вакцины оказались иммуноэквивалентными у лиц, ранее подвергавшихся воздействию вируса, при том что цельно-вирионные вакцины были эффективнее субъединичных вакцин у лиц, ранее не подвергавшихся воздействию вируса. Это наблюдение, возможно, объясняется наличием на внутренних белках вируса в цельно-вирионных вакцинах Th-эпитопов, которые характерны для нескольких штаммов.
Реактогенность
Из анализа было исключено одно испытание с неудовлетворительной оценкой качества по реактогенности (статья [14], таблица II), поскольку план этого испытания не предусматривал рандомизацию. В таблицах Va и Vb приводятся результаты, описанные в 17 статьях о местных реакциях и 19 статьях о системных реакциях. Значимая разница между вакцинами не была установлена в 13 из 17 групп мета-анализа по местным реакциям (76,5%) и в 16 из 19 групп мета-анализа по системным реакциям (84,2%). Шесть значений РП значимо свидетельствовали в пользу СЕВ (группы мета-анализа МР-13, МР-14, МР-17, СР-9, СР-14, СР-19) и одно значение свидетельствовало в пользу ЦВВ (МР-3). Восемь значений РП были положительными, 23 значения РП отрицательными и пять значений РП были равны 0,0%.
В таблице VI представлены результаты мета-анализа. Сравнение субъединичных вакцин с ВРВ и ЦВВ свидетельствовало о более низкой частоте как местных, так и системных реакций: значения ИРП колебались от –8,9% до –3,0% и в трех из четырех сравнений значимо отличались от 0. Однако, следует отметить, что в двух случаях сравнения СЕВ и ЦВВ имела место большая неоднородность материала вследствие крайне больших расхождений в разности показателей, полученных в нескольких испытаниях: группы мета-анализа МР-3 (+28,7%), МР-13 (–31,5%) и МР-17 (–38,9%) (таблица Va) и СР-14 (–29,1%) и СР-19 (–25,7%) (таблица Vb). Причины этих нетипичных результатов невозможно понять из самих статей. После исключения этих групп мета-анализа однородность была восстановлена. В результате этой корректировки были все же получены отрицательные значения ИРП (пограничная значимость), что свидетельствовало о несколько меньшей частоте реакций после вакцинации субъединичными вакцинами по сравнению с цельно-вирионными вакцинами (таблица VI, последние две строки).
Обсуждение результатов
Главные результаты настоящего обзора литературы можно суммировать и интерпретировать следующим образом:
Иммуно-эквивалентность у лиц, ранее подвергавшихся воздействию вируса
Реакция антител на субъединичную вакцину не отличается от таковой на вакцину из разрушенных вирусов и цельно-вирионную вакцину в случае (под)типов гриппа A-H3N2 и B во всех рассмотренных возрастных группах и в случае подтипа A-H1N1 – у лиц, родившихся до 1957 г. (т.е. у лиц среднего и пожилого возраста, ранее подвергавшихся воздействию A-H1N1). Этот вывод имеет большое значение для клиники, поскольку большинство людей с повышенным риском осложнений гриппа являются лицами пожилого возраста.
Серологические показатели у лиц, не подвергавшихся воздействию вируса
У лиц, родившихся в 1957 г. и позже, субъединичные вакцины иммуноэквивалентны вакцинам из разрушенных вирусов в отношении подтипа A-H1N1. Однако СЕВ оказываются менее иммуногенными по сравнению с ЦВВ. Исследования, в ходе которых было сделано это наблюдение, проводились в период с 1978 по 1980 гг. вскоре после нового появления случаев заболевания гриппом подтипа A-H1N1 у людей в 1977 г. Предположительно, люди, которым проводилась вакцинация, не подвергались до этого воздействию природного вируса гриппа A-H1N1. В такой исторической ситуации было предпочтительно применять не СЕВ (или ВРВ), а ЦВВ. Проведенные в 1976 г. испытания штамма А/Нью-Джерси/76 на взрослых [67] и детях [69,70] показали аналогичные результаты. Реакции антител после введения одной дозы цельно-вирионной вакцины или вакцины из разрушенного вируса ранее не привитым детям, свидетельствовали в пользу цельно-вирионной вакцины, тогда как после второй дозы реакции антител были одинаковыми. Эти результаты могут представлять интерес при опасности новой пандемии вирусного гриппа среди населения, ранее не привитого против гриппа.
Возникшая в 90-е гг. эпидемиологическая ситуация характеризуется циркулированием A-H1N1 в течение последних 20 лет, поэтому лица, родившиеся в 1957 г. и позже, имели с тех пор возможность переболеть инфекцией этого подтипа. Следовательно, представляется вероятным, что у детей и молодых людей больше не должно быть существенных различий в реакции антител на СЕВ и ЦВВ. Представленные данные не дают ответа на этот вопрос, поскольку в данном обзоре литературы отсутствуют сведения об исследованиях, проводившихся после 1980 г. По нашим собственным неопубликованным наблюдениям 1986 г. (S. De Jonge, A.M. Palache «Иммуногенность субъединичной и цельно-вирионной гриппозных вакцин в сезон 1986/87 гг. Базовое контролируемое исследование на материале здоровых взрослых пробандов». Цитируется Palache [68]) и 1987 г. [W.E.P. Beyer, J. Janssen, J.M.P. Den Ronden-DeJong, N. Masurel, «Иммуногенность и реактогенность 3 гриппозных вакцин, производимых промышленным путем, в зимний сезон 1987/88 гг. у здоровых молодых пробандов» (неопубликованные данные)], существенные различия между двумя типами вакцин отсутствуют.
Более низкая реактогенность субъединичных вакцин
В целом, мы обнаружили, что СЕВ характеризуются значимо меньшей частотой местных и системных реакций, по сравнению с ВРВ и ЦВВ. Это наблюдение, возможно, объясняется присутствием в цельно-вирионных вакцинах и вакцинах из разрушенных вирусов больших количеств компонентов вируса по сравнению с субъединичными вакцинами. Следует, однако, отметить, что в большинстве случаев реакции на вакцины протекают доброкачественно и легко, а также быстро проходят. Поэтому установленное различие между типами вакцин не имеет существенного значения для клиники. Каждая из имеющихся в настоящее время вакцин характеризуется относительно хорошей переносимостью, о чем свидетельствует обширный опыт их применения во многих странах на протяжении последних 20 лет. С учетом результатов испытаний на детях [69, 70], которые продемонстрировали лучшую переносимость вакцин из разрушенных вирусов по сравнению с цельно-вирионными вакцинами и свидетельствовали о необходимости применения бустерной дозы вакцины, в настоящее время рекомендуется отдавать предпочтение вакцинам из разрушенных вирусов и проводить двухэтапную вакцинацию ранее непривитых детей [71]. Хотя представленный мета-анализ не позволил отдельно сравнивать применение субъединичных и цельно-вирионных вакцин, либо вакцин из разрушенных вирусов, он, тем не менее, свидетельствовал о более благоприятной картине реактогенности после вакцинации субъединичными вакцинами, по сравнению с цельно-вирионными вакцинами и вакцинами из разрушенных вирусов. Таким образом, наши данные не противоречат существующим в настоящее время рекомендациям [71], согласно которым детям рекомендуется вводить вакцины из разрушенных вирусов, которые можно определить как «разрушенные», «субвирионные» или «очищенные с поверхностными антигенами».
Рандомизированное распределение участников испытаний по группам и изменчивость результатов, полученных в разных исследованиях
Два сравнительных испытания вакцин без рандомизированного распределения участников по группам характеризовались более низкими значениями ИРП защиты, по сравнению с рандомизированными исследованиями. В этих двух случаях исследователи, возможно, предпочитали иммунизировать слабых или больных участников испытаний субъединичной вакциной, поскольку считали, что этот тип вакцины оказывает меньше нежелательных эффектов. Однако, у этих участников имелась большая вероятность ослабленного иммунного ответа, по сравнению со здоровыми людьми, при вакцинации которых предпочтение, возможно, отдавалось альтернативным типам вакцин (тенденциозность результатов вследствие отсутствия рандомизации). Это наблюдение подчеркивает важность правильной рандомизации при сравнении разных методов лечения.
Даже исключив нерандомизированные исследования, мы наблюдаем значительную изменчивость показателей, полученных в разных исследованиях. Этот тезис подтверждается нашими предыдущими обзорами литературы по гриппозным вакцинам [8-11] и должен служить предостережением, напоминающим об опасности обобщений на основе какой-либо одной публикации. Аккуратное применение мета-анализа позволяет делать обобщенные выводы на основе большого количества наблюдений, сделанных в ходе различных испытаний.
Выражения признательности
Исследование финансировалось Фондом респираторных вирусных инфекций, Роттердам, Нидерланды.
Корреспонденцию и запросы об оттисках направлять по адресу:
Проф. А.Д.М.Е. Остерхаус, Университет им. Эразма Роттердамского Нидерланды, Роттердам, NL-3000 DR, а/я 1738.
Таблица II. Общая оценка качества с учетом схемы испытаний
Таблица III. Серология: показатель защиты и разность показателей
Таблица IV. Серология: мета-анализ по (под)типу и возрасту
Таблица Va. Реактогенность: любые местные реакции
