Некоторые наследственные и гормональные последствия эндометриоза

Ю.П. Вдовиченко, П.Н. Веропотвелян, Н.П. Веропотвелян, А.Н. Панасенко

Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
Республиканский центр медицинской генетики и пренатальной диагностики, г. Кривой Рог
Городская больница № 7, г. Кривой Рог
 

Целью нашего исследования явилось изучение роли генетических факторов, гормональных параметров (половых и стероидных гормонов) и эффективности применения Дуфастона в комплексной терапии у больных репродуктивного возраста с эндометриозом. Обследованные больные с эндометриозом были в возрасте от 23 до 40 лет. Первую группу составили 67 больных с наследственной отягощенностью (НО); вторую – 57 больных без НО. Третью (контрольную) группу составили 30 здоровых женщин. Медико-генетическое консультирование, проведенное у больных с эндометриозом, показало, что существенную роль в происхождении этой патологии играют наследственные факторы. Десинхронизация гонадотропных и половых гормонов у больных второй группы в репродуктивном возрасте приводит к функциональной неполноценности системы гипоталамус-гипофиз-яичники, влияющей на строение эндометриоидных гетеротропий, состоящих из эндометриальной ткани, являющейся мишенью новых гормонов. До настоящего времени этиология и патогенез эндометриоза остаются предметом много численных теорий и дискуссий, поэтому наши исследования свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших научных исследований в этом направлении. Препарат Дуфастон может широко применяться для лечения эндометриоза, так как не влияет на индукцию беременности и способствует повышению репродуктивной функции.

Ключевые слова: эндометриоз, наследственная отягощенность.

 

В гинекологической практике эндометриоз (Э) встречается довольно часто, и поэтому актуальность данной патологии до настоящего времени не утратила своего значения. Это обусловлено не только значительной распространенностью Э, но и достаточной трудностью его диагностирования.

Согласно данным литературы [1, 2] больные, получавшие неоднократные курсы гормональной терапии, не имели длительного и стойкого эффекта от лечения, и основной нерешенной проблемой по-прежнему являются рецидивы заболевания.

Но в то же время результаты исследований [36] и анализ собственных наблюдений позволяют считать обоснованной точку зрения о том, что Э является гормонально-зависимой опухолью. Эндометриоз встречается у 4550% женщин с ненарушенной менструальной функцией. Частота Э колеблется от 8,8 до 61,5% [3, 4].

В зависимости от локализации, согласно данным Л.В. Адамян, внутренний Э (аденомиоз) диагностируется в 31,6%, ретроцервикальный – в 12,4%, Э яичников – в 41,1% случаев. Сочетание аденомиоза с эндометриозом наблюдается у 9% больных и наиболее часто сопровождается Э и эндометриоидными кистами яичников [7]. Наружный Э выявляется даже у девочек-подростков [4].

При применении эхографии и гистероскопии у женщин репродуктивного возраста диагностика генитального Э у женщин с бесплодием колеблется от 20 до 47,8% [7, 8].

В основе развития Э лежат сложные реакции регулирующих систем, влекущие за собой изменения деятельности все го женского организма и характеризующие процесс его дезадаптации в новых условиях, резко ухудшающих общее со стояние и качество жизни, а в некоторых случаях приводящих к инвалидизации женщин репродуктивного возраста [7, 9].

В литературе имеются данные о возможности генетической природы и мультифакториального наследования Э [2, 3, 5], учитывая описанные наблюдения семейной предрасположенности Э.

Как указывают многие исследователи [6], немаловажную роль играют инфекционные заболевания, перенесенные в детском и подростковом возрасте, тормозящие становление системы гипоталамус-гипофиз-яичники, регулирующей развитие структур и физиологических функций репродуктивной системы.

В современных исследованиях появились сообщения об изменениях иммунной системы у больных с Э, позволяющие предположить аутоиммунную природу заболевания.

Диагностика причин бесплодия при эндометриозе с не нарушенной менструальной функцией представляет определенные трудности. Возможно предположить, что причинами бесплодия при Э являются как изменения гормонального статуса больных [10], так и нарушения рецепции гормонов в эндометрии.

В работах исследователей установлено, что в ткани эндометриоидных гетеротопий содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона меньше, чем в нормальном эндометрии, а уровень рецепторов эстрогенов не изменяется в течение менструального цикла [6, 10]. Рецепторы прогестерона в эндометриоидной ткани не активны [6].

Поэтому проблема диагностики и лечения Э независимо от этиологического механизма приобретают особо важное значение.

Целью нашего исследования явилось изучение роли генетических факторов, гормональных параметров, а также эффективности применения препарата Дуфастон в комплексной терапии больных репродуктивного возраста с эндометриозом.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Под нашим наблюдением находились больные с эндометриозом в возрасте от 23 до 40 лет, а также 30 фенотипически здоровых женщин (контрольная группа) с нормальной детородной функцией, которые практически полностью были сопоставимы по возрасту и социально-экономическому положению.

Всем больным проводилось комплексное обследование традиционными методами исследования (клинические, гормональные, биохимические, ультразвуковые и в некоторых случаях эндоскопические).

 В первую и вторую фазы цикла выполняли трансвагинальное и трансабдоминальное высокоразрешающее ультразвуковое исследование цифровым УЗ-аппаратом экспертного класса HDI3000 ATL/Phillips (США), конвексным датчиком 25 МГц; интракорпоральным 912 МГц.

Гистероскопию и диагностическое выскабливание эндометрия с последующим гистологическим исследованием полученного материала проводили по показаниям. Исследование концентрации гонадотропных гормонов, ЛГ, ФСГ, пролактина и половых стероидных гормонов (эстрадиола, прогестерона) в сыворотке крови проводили иммуно-хемилюминесцентным методом на диагностической системе «Амерлайт» (Англия).

Для оценки вклада генетических факторов применяли клинико-генеалогический и цитогенетический методы исследования (с дифференциальной G-окраской).

Обследованные больные были разделены на три группы:

• первая – 67 больных с Э и наследственной отягощенностью (НО);

• вторая – 57 больных с Э без НО;

• третья (контрольная) – 30 здоровых женщин.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В первой группе больных с Э при анализе родословной среди родственников пробанда первой, второй и третьей групп родства (в 34 поколениях: мать, сестры, бабушки, тети, племянницы) установлена НО. В 11 случаях отмечены различные формы Э, в 17 – миомы матки, в 7 – кисты яичников, в 3 – рак матки, в 3 – рак яичников, в 2 – рак другой локализации, в 7 – различные формы мастопатии и в 26 случаях – олигоменорея и альгодисменорея.

Анализируя 26 случаев резко болезненной менструации, при которой (со слов больных) их родственники купировали боли различными анальгетиками, мы предположили, что родственники исследуемых нами больных страдали Э. Наше предположение базируется на том, что диагностика Э в прошедшие 2030 лет была очень затруднена, а также на том, что у 47% родственниц наблюдались различные гинекологические доброкачественные образования, по поводу которых они были оперированы, и что ни одна родственница впоследствии не умерла (результатами гистологического исследования они в своем большинстве не интересовались). При обследовании больных первой группы установлено, что начало первых менструаций было отмечено с 10-12 лет у 35 женщин, а у остальных 32 – с 13-16 лет. Нарушения менструального цикла отмечались у 37 больных и проявлялись альгодисменореей, меноррагией или межменструальными кровотечениями. У 4 больных эхоскопическая картина была характерна для внутреннего Э (аденомиоза) – ячеистое строение миометрия, в котором обнаруживались точечные или мелкокистозные структуры: граница эндометрия и мышечного слоя матки имела неровный, извилистый характер, толщина задней стенки матки была больше передней. У 4 из 37 больных при трансвагинальном УЗИ диагностировалась узловатая форма аденомиоза, где наряду с ячеистой структурой миометрия просматривалось наличие в ней узлов неоднородного строения, вокруг которых, в отличие от миом, отсутствовала капсула. У 4 больных по показаниям при межменструальном кровотечении производилась гистероскопия с фракционным диагностическим выскабливанием и гистологическим исследованием полученного материала. Гистероскопическая картина внутреннего Э характеризовалась неровностью контуров полости матки, скалистым, петлистым рисунком стенок, наличием крипт.

При оценке репродуктивного анамнеза установлено большое число медицинских абортов у 37 больных. Само произвольные выкидыши отмечались у 17 больных. Первородящих было 13, повторнородящих – 5 женщин.

Первичное бесплодие отмечено у 17 больных, вторичное – у 32.

Причем, у 67,7% больных отмечено сочетание Э с патологией молочных желез, кистозным изменением яичников, воспалительными заболеваниями шейки матки, влагалища, хроническим сальпинго-оофоритом.

Инфекционные заболевания детского возраста в первой группе из 67 больных установлены у 7 (корь, скарлатина, краснуха, паротит).

Из экстрагенитальных заболеваний аппендэктомию перенесли 13 больных, заболевания щитовидной железы имелись у 5, заболевания сердечнососудистой системы – у 2 больных.

Результаты исследования в первой группе показали наличие внутреннего Э, эндометриоидных гетеротопий яичников у 39, ретроцервикального Э – у 15 и Э шейки матки – у 9 больных.

Во второй группе из 57 больных с Э без НО при анализе родословной не установлено случаев доброкачественных и злокачественных образований гениталий, молочной железы и других органов у родственников пробанда І--III степени родства.

Но в то же время у 57 больных с Э отмечались ювенильные маточные кровотечение в анамнезе. Из них подгруппу А составили 33 больных, у которых маточные кровотечения были основным симптомом нарушения в периоде полового созревания; подгруппу Б – 24 больных у которых, помимо маточных кровотечений, наблюдались симптомы гипоталамической дисфункции и стертой вирилизации, входящие в структуру гипоталамического синдрома.

Жалобы на нарушения менструальной функции сохранялись у большинства больных (41). Характеристика менструальной функции на время обследования представлена в таблице 1. Как видно из приведенных данных, регулярный цикл значительно чаще наблюдался у больных, не имеющих в анамнезе симптомов стертой вирилизации. Тем не менее, большинство больных этой группы имели нарушения менструального цикла, причем у половины из них к ре продуктивному периоду сформировалось устойчивое нарушение цикла.

В подгруппе Б подавляющее большинство больных имели нарушения менструальной функции, только у 3 больных отмечался нормальный менструальный цикл, который не изменился по сравнению с пубертатом. В этой подгруппе в двух случаях наблюдались нарушения по типу аменореи. Анализ функции яичников по тестам функциональной диагностики, определения уровня прогестерона и ультразвукового мониторинга в I и II фазах цикла позволил установить наличие овуляции у всех женщин с регулярными менструациями. Гормональный профиль и данные ультразвукового исследования у этих больных не отличались от физиологической нормы.

Репродуктивный анамнез был следующим: у 17 женщин отмечалось невынашивание беременности, у 7 – наблюдались медицинские аборты. Первородящих было 6 женщин, у 19 – наблюдалось первичное бесплодие, у 11 – вторичное. У 77,7% больных отмечены перенесенные воспалительные процессы придатков матки.

Следует отметить, что во второй группе по сравнению с первой каждая третья больная с генитальным Э в прошлом перенесла аппендэктомию, причем у больных с наружным Э эта операция производилась в детском подростковом возрасте в 7 раз чаще, чем при внутреннем Э. Доминирующим симптомом заболевания при всех локализациях был болевой синдром различной степени выраженности, носящий циклический характер. При наружном Э боли были приступообразными и носили прогрессирующий характер накануне и во время менструаций, преимущественно иррадиировали в прямую кишку, в промежность, часто при акте дефекации. Из-за болезненности больные под любым пред логом старались избегать полового совокупления.

 Таблица 1

Характеристика менструальной функции у 57 больных второй группы

 

Таблица 2

Показатели в сыворотке крови концентрации гонадотропных и половых стероидных гормонов

 

В зависимости от локализации патологического процесса во второй группе у 57 больных превалировал наружный Э. По степени распространенности I степень патологического процесса установлена у 13 (23,5%) больных, II степень – у 6 (10,2%), III степень – у 11 (18,8%), IV степень – у 17 (30,0%), эндометриоз труб – у 6 (10,5%), Э перешеечной области и шейки матки наблюдался у 4 (7,0%) больных.

Наиболее частой локализацией Э были крестцово-маточные связки – брюшина позадиматочного пространства и яичники, при этом эндометриодные кисты встречались приблизительно с одинаковой частотой. Необходимо отметить, что вне зависимости от степени распространения наружного Э в 50,7% случаев ему сопутствовал обширный спаечный процесс в малом тазу.

Во второй группе у каждой третьей больной имелись вегето-сосудистые дистонии, у каждой четвертой наблюдались заболевания щитовидной железы, у каждой пятой – фиброзно-кистозная мастопатия.

Целесообразно отметить, что если в первой группе из 67 больных инфекционные заболевания в детстве отмечались у 7, то во второй группе из 57 больных с Э без НО – у 49 (корь, краснуха, токсоплазмоз, эпидемический паротит, дифтерия, скарлатина и др.), часто наблюдались инфекции, причем в подавляющем большинстве случаев – в подростковом возрасте, в период становления менструальной функции. Инфекционные заболевания, перенесенные в пубертатном возрасте, нередко приводят к торможению системы гипоталамус-гипозифиз-яичники, регулирующей развитие структур и физиологических функций репродуктивной системы. В результате недостаточности указанной системы все неблагоприятные воздействия на организм женщины усиливают нейроэндокринные расстройства, предрасполагающие к развитию Э [6].

Как видно из таблицы 2, в основной группе имело место повышение уровня ЛГ и незначительное повышение ФСГ у 5 больных. Отмечалось снижение половых стероидных гормонов: прогестерона – у 21 больной и повышение эстрадиола – у 54. У 11 больных содержание пролактина оставалось выше референтных величин.

Результаты наших исследований свидетельствуют об изменениях в системе гипоталамус-гипофиз-яичники у больных обеих групп в сравнении с контрольной группой. Согласно данным литературы, является закономерным повышенное содержание гонадотропных половых гормонов при различных формах Э.

У больных второй группы отмечается тенденция к повышению уровня ЛГ и увеличению соотношений ЛГ/ФСГ. Это вполне закономерно, особенно у больных подгруппы Б, поскольку именно сочетание нарушений менструальной функции с симптомами стертой вирилизации является ос новой для формирования синдрома поликистоза яичников [6].

Принимая во внимание наличие различных нейроэндокринных нарушений при Э, для уточнения состояния центральной нервной системы мы проводили анализ электроэнцефалограмм (ЭЭГ). В группе больных, не имевших проявлений гипоталамической дисфункции симптомов стертой вирилизации в пубертате, тем не менее обнаруживались изменения ЭЭГ, отражающие функциональные сдвиги пре имущественно в срединно-стволовых структурах мозга.

Во второй группе, особенно в подгруппе Б, изменения ЭЭГ носили более выраженный характер и отражали нарушение функции стволово-диэнцефально-лимбических структур.

При цитогенетическом исследовании у 2 больных первой группы была обнаружена мозаичная хромосомная аномалия 45,Х/46,ХХ, еще в 2-х случаях – вариант хромосомного полиморфизма 46,ХХ, 21 S++.

 Во второй группе пациенток хромосомные аберрации не установлены.

Для выявления семейного риска Э мы определяли у всех больных концентрацию онкомаркеров СА125 и СА19 в плазме периферической крови. Уровень СА125 и СА19 оказался в 2,5 раза повышенным у больных первой группы с Э, в то же время у больных второй группы и женщин контрольной группы оставался в пределах референтных величин. После лапароскопической хирургической реабилитации, эндокоагуляции очагов, энуклеации кист, резекции яичников отмечалось отчетливое снижение этих показателей.

В настоящее время в современной гинекологии остаются актуальными вопросы лечения Э, особенно в основе которого лежит наследственная отягощенность и гормональные нарушения, при этом отсутствует разработанная, едино-принятая тактика лечения Э [12].

При хирургической реабилитации ликвидируются лишь доступные очаги Э, в то время как микроскопические гетеротопии остаются незаметными, и в таких случаях не проводится терапевтическое воздействие, что особенно важно у женщин репродуктивного возраста [1, 10].

Применение только одной консервативной терапии также нецелесообразно, т. к. применение высоких доз прогестагенных препаратов нередко приводит к аменорее, олигоменорее, ановуляции, что является основным недостатком такого лечения у молодых женщин с нарушенной репродуктивной функцией, которым необходима индукция беременности [11]. Мы считаем, что у больных с Э наиболее целесообразно применение сочетанной консервативно хирургической тактики, которая должна быть индивидуально-выборочной и проводиться по строгим показаниям и противопоказаниям. Поэтому в этих случаях для повышения эффективности лечения Э необходимо применять комплексную консервативно-хирургическую реабилитацию.

Методом выбора консервативной терапии стал препарат Дуфастон (дидрогестерон), который вызывает атрофию очагового Э, не подавляя физиологических изменений в эндометрии. Главное при этом, что он не тормозит овуляцию, вызывает полноценную трансформацию эндометрия и не препятствует оплодотворению, что очень важно при лечении Э для восстановления у женщин репродуктивной функции [5].

Предварительно всем больным первой и второй групп, принимая во внимание психо-эмоциональную неуравновешенность пациенток, проводили 56 сеансов психо-гипнотической подготовки для снятия тревожности и страха перед болевым синдромом предстоящей менструации. Кроме то го, женщинам обеих групп объясняли сущность патологического состояния, рекомендовали аутогенную тренировку, соблюдение специальной диеты.

Во вторую фазу менструального цикла советовали ограничение поваренной соли, животных жиров, молока, кофе, чая. Назначали процедуры (душ, общий и локально-сегментарный массаж, особенно воротниковой зоны, лазеро-рефлексотерапию в 68 специальных активно-биологических точках).

Хирургическая реабилитация проводилась методом лапароскопии. В процессе операции разделение спаек было проведено у 107 больных, эндокоагуляция очагов – у 87, энуклеация кист – у 9, резекция яичников – у 11. Консервативное лечение проводилось у 17 больных.

В послеоперационном периоде Дуфастон назначали в дозе 10 мг 2 раза в день в непрерывном режиме на протяжении 3 месяцев, а затем на следующие 3 месяца препарат назначали циклически с 11го по 25-й день цикла.

И, наконец, после испытательного 2-месячного отдыха Дуфастон назначали в той же дозировке на протяжении 2-х месяцев в циклическом режиме.

У 17 больных, которым не проводилось хирургическое лечение, Дуфастон назначали в течение 9 месяцев в циклическом режиме с 11-го по 25-й день цикла.

После хирургической реабилитации результаты проведенного лечения показывают, что частота болевого синдрома снизилась на 93,7%, установился нормальный менструальный цикл у 72,3%, из 17 больных, которые прошли консервативную терапию, болевой синдром отсутствовал у 77,7%. Нормальный менструальный цикл установился у 45,5% больных. Беременность наступила у 17 больных после консервативно-хирургического лечения. После консервативной терапии беременность наступила у 4 женщин.

ВЫВОДЫ

Медико-генетическое консультирование, проведенное у больных с эндометриозом, показало, что существенную роль в происхождении этой патологии играют наследственные факторы, что позволяет ближе подойти к вопросу выявления типа наследования патологии Э и своевременной ранней ее диагностики у кровных родственников больных.

Следует отметить, что нарушения менструальной функции в подростковом периоде у больных второй группы, проявляющиеся в десинхронизации гонадотропных и половых гормонов в репродуктивном возрасте, приводят к функциональной неполноценности системы гипоталамус-гипофиз-яичники, влияющей на строение эндометриоидных гетеротопий, состоящих из эндометриальной ткани, являющейся мишенью половых гормонов.

Этиология и патогенез Э до настоящего времени остаются предметом многочисленных теорий и дискуссий. По этому наши исследования свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших научных изысканий в этом на правлении.

Согласно нашим результатам и данным литературы препарат Дуфастон может широко применяться для лечения Э, так как не влияет на индукцию беременности и способствует повышению репродуктивной функции.

 

Деякі спадкові та гормональні аспекти ендометріозу

Ю.П. Вдовиченко, П.М. Веропотвелян, М.П. Веропотвелян, О.М. Панасенко

Метою нашого дослідження було вивчення ролі генетичних факторів, гормональних параметрів та ефективності застосування препарату Дуфастон в комплексній терапії хворих репродуктивного віку з ендометріозом. Обстежені хворі з ендометріозом були віком від 23 до 40 років. Першу групу складали 67 хворих зі спадковою обтяженістю (СО); другу – 57 хворих без СО. Третю (контрольну) групу складали 30 здорових жінок. Медико-генетичне консультування, проведене у хворих з ендометріозом, показало, що суттєву роль в походженні цієї патології відіграють спадкові фактори. Десинхронізація гонадотропних і статевих гормонів у хворих другої групи в репродуктивному віці призводить до функціональної неповноцінності системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, що впливає на будову ендометріоїдних гетеротропій, які складаються з