Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецкий региональный центр охраны материнства и детства

Ключевые слова: недостаточность лютеиновой фазы, диагностика, дифференцированная гормонотерапия, Фемостон, Дуфастон.

Резюме: Рассмотрены разные аспекты недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) — этиология, современная диагностика, принципы терапии. НЛФ — функциональное нарушение менструального цикла, имеющее многофакторную природу и сопровождающееся снижением синтеза прогестерона и недостаточной секреторной трансформацией эндометрия. При коррекции НЛФ необходим двухэтапный подход, который включает коррекцию выявленных нарушений регуляции менструальной функции и дифференцированную гормональную терапию (с учетом характера выявленной патологии).

Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла является одной из наиболее распространенных функциональных патологий яичника и выражается в гипофункции желтого тела яичников. Впервые на НЛФ как возможную причину бесплодия указали J.Rock и M.Bartelt (1937). Недостаточный синтез прогестерона (П) ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных труб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически может проявляться бесплодием либо спонтанными абортами в I триместре беременности [1, 6, 9]. Согласно данным литературы, НЛФ регистрируется у 46,6 % женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле [1].

В генезе НЛФ рассматриваются различные факторы. Некоторые авторы [3, 4] выявили в анамнезе у пациенток с НЛФ различные патологические состояния (гиперпролактинемию, гиперандрогению, гипотиреоз), длительную стимуляцию овуляции кломифеном, тяжелые физические нагрузки с малокалорийной диетой, прием оральных контрацептивов и др.

О.Ф. Серова и соавт. [2] связывают НЛФ с поствоспалительными процессами гениталий, психогенными и неврогенными расстройствами, частыми внутриматочными вмешательствами (выскабливание полости матки). Все эти причины, по данным авторов, оказывают повреждающее действие на организм женщины и могут вызвать поражение на различных уровнях гипоталамо-гипофизарногонадной системы, что указывает на сложность патогенеза НЛФ.

При исследовании количественного и качественного состава простагландинов в плазме крови в динамике менструального цикла при НЛФ некоторые авторы выявляют резкое повышение уровня простагландина F-2α (ПГ F-2α) в лютеиновой фазе (ЛФ), что приводит к нарушению сократительности маточных труб, шейки и тела матки и, тем самым, вызывает нарушение процессов транспорта сперматозоидов. С этим связано обоснование применения ингибитора простагландина — индометацина для продления существования желтого тела.

На основании вышеизложенных данных причины развития НЛФ можно разделить на 2 группы (рис.).

Рис. Этиологические факторы развития НЛФ

Первая группа причин — это нарушение центральных механизмов регуляции репродуктивной системы (нейротрансмиттеры, гонадотропин-релизинггормоны, гипофизарные гонадотропные гормоны) с вовлечением яичников. К механизму центрального генеза развития НЛФ относятся также патология щитовидной железы и надпочечников, функциональная нерезко выраженная гиперпролактинемия; не исключаются психогенные, производственные и алиментарные факторы. Все они в той или иной мере могут оказывать повреждающее действие на репродуктивную функцию и влияние на развитие НЛФ.

Вторая группа причин — это нарушение периферических механизмов регуляции. Сюда можно отнести первичную, генетически обусловленную недостаточность гонад или вторичную, приобретенную недостаточность гонад. Известно, что перенесенный воспалительный процесс в половом аппарате влияет на состояние биологически активных веществ (простагландины, гистамины) с последующим их влиянием на стероидогенез в яичниках. По механизму обратной связи снижение стероидогенеза в гонадах приводит к усилению функции гипофизарной системы, что, в свою очередь, еще больше угнетает функцию яичников.

Воспалительный процесс в гениталиях может вызвать повреждение рецепторного аппарата эндометрия, что в последующем является существенной причиной резистентности к гормонам яичника и нарушения нидации оплодотворенной яйцеклетки. Также причинами развития НЛФ могут быть различные аномалии матки и наличие эндометриоза. Таким образом, патогенез НЛФ — многофакторный и диагностика этого нарушения нередко бывает сложной. Диагностика НЛФ основана на клинических данных, тестах функциональной диагностики, результатах динамичного гормонального исследования, морфологического исследования эндометрия. В настоящее время используется доступный и информативный метод — эхография, которая достоверно отражает морфологические изменения, происходящие в эндометрии и яичниках при НЛФ [4, 5].

С учетом многофакторности причин возникновения НЛФ рекомендуется комплексное обследование больных. С этой целью необходимо наметить программу, предусматривающую всестороннее обследование, включая соматический статус, выявление генитального и экстрагенитального очага инфекции, обследование гормонального профиля, ультразвуковое исследование (УЗИ) половых органов, изучение данных гистологического исследования биоптатов эндометрия, полученных при гистероскопии или путем использования пайпель-пипеток.

Для диагностики нарушения репродуктивной функции нейроэндокринного генеза необходимо изучить:

• анамнез (общий, семейный, генетический),
• общий соматический статус,
• гинекологический статус.

При оценке соматического статуса необходимо обратить внимание на рост, массу тела, степень гирсутизма, наличие стрий и acne vulgaris на коже, развитие и состояние молочных желез и характер отделяемого из сосков при его наличии и др. Все эти данные соматического анамнеза позволяют провести дифференциальную диагностику для выявления характера заболевания.

Рост и масса тела. Высокий рост характерен для соматотропной аденомы гипофиза, гипертиреоза, преждевременного полового созревания и синдрома Beckwith-Wiedemann (гигантизм, макроглоссия, омфацеле, гиперплазия почек). Малый рост чаще сочетается с дисгенезией гонад, гипофизарным нанизмом, задержкой полового развития, гипогонадизмом.

Оценка массо-ростового показателя. Данный индекс подсчитывается по формуле: масса (в кг), деленная на квадрат роста (в м). Нормальный показатель для фертильных женщин России и Украины составляет 23,0±0,1, для армянских и британских женщин — 25,0±0,1 (А.С. Гаспаров, 1986).

Изучение морфограммы включает измерение окружности грудной клетки, длины тела, расстояния от большого вертела бедренной кости до основания стопы, межвертельного и межакромиального размеров. С помощью морфограммы можно выделить типы патологического увеличения массы тела, свидетельствующие о различных гормональных нарушениях.

Оценка оволосения. У здоровых фертильных женщин число по шкале Ферримана. Галвея в средней полосе России и в Украине составляет 1–7 баллов (в среднем, 4,5±0,1), у жительниц Кавказа — 9,5±0,6 баллов. Показатели в пределах 8–14 баллов являются пограничными между нормальным оволосением и гирсутизмом; 15–44 баллов указывают на гиперандрогению. У женщин старше 30 лет при оценке гирсутного числа данный показатель в норме увеличивается на 4 балла за счет усиления роста волос на верхней губе и в низу живота.

Состояние кожных покровов. Необходим осмотр на наличие стрий (характер, цвет, распространенность и т.д.) для своевременного исключения синдрома и болезни Иценко-Кушинга (особенно у пациенток с ожирением) и выявления степени гипоталамических нарушений. Как уже отмечалось, следует обратить внимание на наличие acne vulgaris (локализация, степень распространенности, связь с менструальным циклом и т.д.). Характерным для гиперандрогении является локализация acne на лице, груди, спине.

Состояние молочных желез. Необходимо оценить степень их развития, симметричность; особо оценить соски, наличие и характер отделяемого при надавливании на них, провести пальпаторное исследование и т.п. Все это позволяет своевременно выявить дисгормональное заболевание молочных желез и установить его связь с основным заболеванием.

Гинекологический статус. Необходимо обратить внимание на характер и интенсивность роста волос на лобке, вокруг ануса, на размер клитора, размер урогенитального синуса, длину влагалища, глубину сводов и складчатость слизистой оболочки, на длину и форму шейки и тела матки, соотношение их размеров. У женщин фертильного возраста нормальное соотношение длины тела и шейки матки составляет, в среднем, 4:1. Уменьшение данного соотношения свидетельствует о половом инфантилизме.

Необходимым исследованием является определение РН влагалищного содержимого, которое в норме составляет 3,8-4,4. Изменение рН > 4,4 приводит к нарушению биоценоза влагалищного содержимого и развитию инфекции. Этот показатель может быть использован для скринингового теста женщин в диагностике урогенитальной инфекции. Сдвиг рН в щелочную сторону характерен для пациенток с гипоменструальным синдромом и при гипоэстрогении любой этиологии, т. к. при этом снижается синтез гликогена в поверхностных клетках эпителия верхней трети влагалища.

Для исследования периода овуляции и состоятельности желтого тела применяются различные методы исследования. Из тестов наиболее информативным является измерение базальной температуры, с графика которой следует начинать обследование гормонального профиля. Базальная температура является также информативным показателем произошедшей овуляции. Впервые Van de Velde (1904 г.) связал изменение базальной температуры с овуляцией и влиянием желтого тела на повышение показателя температуры. Данный тест позволяет индивидуально для каждой пациентки составить дни и объем гормональных исследований, определить длительность I и II фазы, а также дни, при которых ультразвуковым методом можно уточнить фазы развития и размеры доминантного фолликула и высоту функционального слоя эндометрия, что очень важно для оценки адекватного ответа эндометрия на эстрогены и П.

Известно, что при нормальной функции желтого тела продолжительность ЛФ составляет 12–14 дней (при 28-дневном менструальном цикле), с перепадом температуры между фазами 0,6–0,8°С, что является отражением термического эффекта эндогенного П на терморегулирующий центр гипоталамуса. Однако тест повышения базальной температуры не всегда характеризует произошедшую овуляцию — например, при синдроме лютеинизации неовулировавшего фолликула овуляция не происходит. Поэтому, этот тест должен быть сопоставлен с другими тестами. Определение лютеинового индекса впервые было предложено E. Del Pozo (1979) для выявления полноценности или недостаточности ЛФ. Данный индекс вычисляется путем произведения концентрации П в сыворотке крови, определяемого в постовуляторный период, на количество дней ЛФ. Оказалось, что у здоровых женщин этот индекс при продолжительности ЛФ 12–14 дней, в среднем, составляет 177±35, а если он равен 107 и менее, то это свидетельствует о неполноценности функции желтого тела.

В настоящее время для диагностики овуляции применяются тесты Solo, при помощи которых определяется (по моче) пик ЛГ. Это простой, точный и экономически выгодный тест, который пациентка может использовать самостоятельно. Как правило, повышение (пик) ЛГ наблюдается за 24 ч до овуляции.

Исследование гормонального профиля производится радиоиммунологическим методом. Определяется содержание в сыворотке крови ФСГ и ЛГ (на 5–6-й день менструального цикла) для определения соотношения ФСГ/ЛГ, которое в норме составляет 1,5:1 или 2:1. Соотношение этих гормонов — более точный в диагностическом аспекте тест, чем значение каждого из показателей в отдельности из-за их большой вариабельности нормальных значений. При гипоменструальном синдроме наблюдается обратное соотношение 1:2 или 1:1,5. ЛГ также определяется накануне овуляции в преовуляторный период (12–14-й день менструального цикла).

В эти же сроки определяется содержание эстрадиола (Е₂). При нормальном менструальном цикле концентрация Е2 самая высокая, и перед овуляцией наблюдается повышенный выброс, который способствует овуляции. При НЛФ наблюдается снижение показателей Е2 и отсутствует пик ЛГ.

Определение показателей П в сыворотке крови проводится в середине фазы расцвета желтого тела, и это не всегда совпадает с 20–21-м днем менструального цикла. При НЛФ даже при 28-дневном цикле может наблюдаться смещение овуляции в ту или иную сторону от середины менструального цикла на 4–5 дней. Поэтому день исследования крови на содержание как Е₂, так и П лучше вычислять по базальной температуре, оцениваемой в течение 3-х менструальных циклов, иначе можно получить недостоверные результаты.

Помимо вышеперечисленных гормональных исследований дополнительно необходимо определить и другие гормоны, чтобы уточнить этиологическую роль развития НЛФ. Определяется ТТГ, Т₄ свободный (для исключения дисфункции щитовидной железы), пролактин, дегидроэпиандростендиол-сульфат (ДЭА-с), гидроксипрогестерон (17-ОН), кортизол для исключения гиперандрогении надпочечникового генеза, а также тестостерон с последующей дифференциальной диагностикой (дексаметазоновая проба). Определение содержания П в сыворотке крови проводят с одновременным гистологическим исследованием биоптата эндометрия, чтобы исключить или подтвердить патологию эндометрия. В настоящее время биоптат, как правило, можно получить с наименьшим травматическим компонентом при гистероскопии или при помощи одноразовых нетравматичных пайпель-пипеток амбулаторно без расширения цервикального каналаГистероскопия обладает некоторыми диагностическими преимуществами, т.к. при данной диагностической манипуляции можно дополнительно обнаружить сопутствующую патологию (полипы, синехии, эндометриоз, субмукозную фибромиому матки и др.) и прицельно взять материал для гистологического исследования.

Определение содержания П в сыворотке крови проводят с одновременным гистологическим исследованием биоптата эндометрия, чтобы исключить или подтвердить патологию эндометрия. В настоящее время биоптат, как правило, можно получить с наименьшим травматическим компонентом при гистероскопии или при помощи одноразовых нетравматичных пайпель-пипеток амбулаторно без расширения цервикального канала. Гистероскопия обладает некоторыми диагностическими преимуществами, т. к. при данной диагностической манипуляции можно дополнительно обнаружить сопутствующую патологию (полипы, синехии, эндометриоз, субмукозную фибромиому матки и др.) и прицельно взять материал для гистологического исследования.

Гистологическое исследование обладает большим информационным спектром для клинициста. Так, при НЛФ наблюдается отставание трансформации эндометрия во II фазе менструального цикла приблизительно на 5–6 дней по отношению к изменению уровней гормонов. НЛФ характеризуется прямолинейным ходом маточного эпителия, количество желез снижено, просвет их узкий, при этом отсутствуют боковые ветви желез. Плотность стромы более выраженная, отсутствуют признаки предецидуальной реакции вокруг спиральных артерий. По данным О.Ф. Серовой и соавт. [2], при этом снижается накопление эндометриальных белков, в частности, α2-микроглобулина фертильности (АМГФ), плацентарного α1-микроглобулина (ПАМГ), и энергетических субстратов (гликогена, АТФ, АДФ и др.). Нормопрогестеронемия не всегда отражает функциональное состояние эндометрия [2]. Это связано в некоторых случаях с недостаточностью рецепторного аппарата функционального характера (из-за дисбаланса половых гормонов) или органического — вследствие перенесенного воспалительного процесса в сочетании (или без) с травматическими повреждениями при выскабливании матки.

Помимо перечисленных тестов, традиционно применяемых для диагностики НЛФ, в настоящее время применяют эхографические исследования матки и яичников. Эхография является доступным и информативным методом диагностики, достоверно отображающая морфологические изменения, происходящие в эндометрии и яичнике при НЛФ. Появились сообщения, в которых представлены как количественные, так и качественные показатели эхографической структуры желтого тела яичников и эндометрия, характерные для НЛФ. Так, С.А. Кузьмина и С.И. Зудикова [4] проводили оценку количественных показателей в середине секреторной фазы (20–24-й день менструального цикла). В середине секреторной фазы менструального цикла у больных с НЛФ толщина эндометрия составила 8±1 мм, в то время как у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом этот показатель составил 13±2 мм. Эхографическая структура эндометрия была изменена у всех больных с НЛФ.

При этом наблюдалось два варианта эхографического исследования: у большинства пациенток имело место неполноценное изменение в эндометрии и полное отсутствие секреторных изменений — у 12% женщин. Неполноценная трансформация эндометрия являлась следствием недостаточности прогестерона. Эхографически это проявлялось повышением эхогенности только в периферических отделах М-эхо с гипоэхогенной зоной в центре. Отсутствие секреторных изменений в эндометрии характеризовалось наличием трехслойного его строения, типичного для предовуляторного периода, с гипогенными функциональными слоями. Подобная эхографическая картина эндометрия была обусловлена, вероятно, не только снижением секреции прогестерона желтым телом яичников, но и нарушением на уровне рецепторного аппарата эндометрия. Для нормальной функции желтого тела была характерна повышенная эхогенность эндометрия, что свидетельствовало о его адекватной трансформации. При эхографическом исследовании яичников важными являлись не линейные его измерения, а отношение объема желтого тела к объему яичника.

У женщин с НЛФ величина отношения объема желтого тела к объему яичника соответствует 0,22 и менее, нижней границей нормы является значение 0,23. Этот показатель свидетельствует об увеличении абсолютных размеров желтого тела и его доли в яичнике у данного контингента больных. Очень важным моментом для диагностики НЛФ является эхографическая характеристика желтого тела. Так, у здоровых женщин оно имеет неоднородную структуру средней эхогенности с гипо- и гиперэхогенными включениями (88%). У 12% пациенток определялась гипоэхогенная неоднородная структура желтого тела. Стенка желтого тела имела толщину 2,5 ± 0,5 мм, повышенную эхогенность до 90,5% случаев [4].

Таки образом, при НЛФ наблюдается два варианта эхографического строения желтого тела. Первый вариант характеризуется смешанным строением с эхопозитивной зоной в периферических отделах и центрально расположенной кистозной полостью, которая занимала от 1/4 до 1/2 объема желтого тела. Второй вариант — желтое тело представлено кистозной полостью однородной внутренней структуры с высокой звукопроводностью и полностью неоднородной структурой с мелкими эхогенными включениями. Толщина стенки желтого тела составляла 1,2±0,5 мм. Наиболее информативными эхографическими диагностическими критериями являются: снижение величины объема желтого тела к объему яичника до 0,22 и менее, наличие кистозной полости, занимающей 1/4 до 1/2 объема желтого тела, уменьшение толщины стенок желтого тела до 1,2±0,5 мм (при норме 2,5±0,5 мм) [4]. Представленные данные эхографических исследований наряду с другими методами помогают в диагностике НЛФ.

Диагностика НЛФ осуществляется и при УЗИ: яичники несколько увеличены, напоминают склерокистозные, при фолликулометрии — отсутствие овуляции, персистенция фолликула вплоть до 3-го–4-го дня наступившей менструации.

Характерным является удлинение второй фазы цикла (но с небольшой разницей температуры между первой и второй фазами — 0,1-0,3°С). Определение овуляции проводится путем регистрации преовуляторного пика ЛГ, который происходит за 24 ч до овуляции. Метод основан на определении моноклональных антител к ЛГ в моче за 2 дня до предполагаемой овуляции. Как упоминалось, в настоящее время имеются тесты Solo, при помощи которых женщина самостоятельно в домашних условиях может провести определение пика ЛГ.

Нами разработан алгоритм дифференцированной терапии НЛФ у пациенток с НБ, включающий 2 этапа. I этап — коррекция выявленных гормональных нарушений, включающая нормализацию выявленных обменных, соматических, инфекционных и других нарушений, которые прямо или косвенно влияют на регуляцию репродуктивной системы. II этап — дифференцированная гормональная терапия, направленная не только на восстановление фолликулогенеза, но и морфофункционального состояния эндометрия.

Лечение, проводимое на I этапе, предполагает следующий комплексный подход:

1. нормализацию психоэмоционального состояния с помощью психотерапевтической поддержки, для чего привлекаются психолог и психотерапевт, назначаются также и фитотерапевтические седативные средства (в виде сборов различных трав), физиотерапевтические методы (воротник по Щербаку с бромом, электросон, иглорефлексотерапия), эндоназальный электрофорез с витамином В1 по Кассилю;
2. лечение общей и урогенитальной инфекции (по общим принципам), коррекция иммунного статуса, как правило, нарушенного у пациенток с НЛФ;
3. восстановление обменных процессов в органах и тканях (при наличии у больных нейрообменных нарушений (ожирение, вегетососудистая дистония, головные боли и т.д.) –назначается терапия, направленная на нормализацию массы тела и обменных процессов в течение 2–3 мес. В составе комплексной терапии на этапе подготовки применялась циклическая витаминотерапия с применением фолиевой и глутаминовой кислоты в I фазе менструального цикла и витамины А и Е (или аевит) с аскорбиновой кислотой во II фазе менструального цикла. Циклическая витаминотерапия назначается в течение 2–3 мес до планируемой беременности; такая терапия проводится с целью создания оптимальных условий для созревания яйцеклетки, ее имплантации и раннего развития эмбриона. Альтернативными средствами могут быть энзимные препараты (вобензим) или фитоэстрогенсодержащие препараты (отвар шишек хмеля, шалфея, и др.);
4. при имеющихся нарушениях гемодинамики в маточных и яичниковых сосудах дополнительно применяются вазоактивные препараты актовегин, троксевазин и др.; помимо медикаментозной терапии, традиционно применяются физиотерапевтические методы и санаторно-курортное лечение (переменная зональная декомпрессия, грязелечение, бальнеотерапия и др.).

Лечение, проводимое на II этапе — коррекция гормональных нарушений с учетом характера и степени выявленной патологии. Неоднозначно на сегодняшний день отношение к гормональной терапии при НЛФ. В связи с тем, что группа пациенток с НЛФ достаточно гетерогенна, ограничение гормональной терапии при этой патологии только прогестинами неоправданно и неэффективно. Ввиду проявления множества новых гормональных средств неизбежно встает вопрос о целесообразности применения тех или иных препаратов. Это связано с тем, что если эстрогенная стимуляция в первую фазу цикла была недостаточна, то эндометрий не сможет полноценно отреагировать на экзогенные прогестины из-за недостаточного количества рецепторов к нему. Известно, что рецепторы к П развиваются опосредованно через развитие эстрогенных рецепторов. С другой стороны, избыточная терапия прогестинами может обусловить арецептивность эндометрия из-за чрезмерного подавления синтеза рецепторов П. Поэтому предгравидарную подготовку пациенток с НЛФ следует начинать с регуляции фолликулогенеза.

Дифференцированная гормональная терапия зависит от вариантов гормонального дисбаланса, приводящего к НЛФ.

При I варианте, связанном с гипоменструальным синдромом, гипотиреозом среднетяжелой степени для гормональной коррекции применяются эстроген-гестагенные препараты, т.к. при вышеупомянутой патологии наблюдается снижение выработки эстрогенов и, в большей степени, П. При проведении циклической гормональной терапии предпочтение целесообразно отдавать препаратам, содержащем в своем составе близкие к натуральным эстрогенные и прогестагенные компоненты. Особенно этот факт следует учитывать у женщин, планирующих беременность. Этим требованиям отвечает эстроген-гестагенный препарат Фемостон — комбинированный препарат, предназначенный для заместительной гормональной терапии, в состав которого входит 17β-эстрадиол (эстроген, идентичный натуральному эстрадиолу) и дидрогистерон — чистый П, активный при приеме внутрь. 17β-эстрадиол получают из растительного сырья — шишек хмеля, богатого фитоэстрогенами.

Дуфастон синтезируют из сои и ямса. Биологическое значение подобной комбинации заключается в том, что Дуфастон, не имея сродства к андрогенным, эстрогенным и минералкартикоидным рецепторам, не уменьшает биологических тканевых эффектов 17β-эстрадиола. Степень всасывания 17β-эстрадиола зависит от размера частиц. Микронизированный 17β-эстрадиол легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. После достижения равновесной концентрации средний уровень 17β-эстрадиола, вводимого 1 раз в день в дозе 2 мг, остается стабильным и составляет от 58 до 67 нг/мл (212–245 ммоль/л). Соотношение эстроген/эстрадиол составляет 5–6. При пероральной дозе 1 мг 1 раз в сутки средняя концентрация в крови достигает 28 нг/мл (103 ммоль/л). Соотношение эстрон/эстрадиол составляет 7. Эстрон и эстрона сульфат являются главными конъюгированными и неконъюгированными метаболитами эстрадиола и обладают эстрогенными свойствами. 17β-эстрадиол выводится с мочой в виде глюкуронидов 17β-эстрадиола и эстрона. Полная элиминация эстрогенов происходит в течение 72 ч после введения.

Фармакокинетическое действие дидрогестерона, входящего в состав Фемостона, после достижения равновесной концентрации не меняется при одновременном применении 17β-эстрадиола. Кроме того, дидрогестерон не оказывает клинически значимого влияния на кинетику и равновесную концентрацию 17β-эстрадиола и его метаболитов. Дидрогестерон в дозе 10 мг в сутки каждые 14 дней месяца противодействует стимулирующему влиянию на эндометрий 17β-эстрадиола и обеспечивает полноценную секреторную трансформацию, предупреждая развитие гиперплазии эндометрия.

Фемостон — препарат первого выбора для циклической гормональной терапии. Назначается в течение 2–3-х менструальных циклов по 1 таблетке 1 раз в день с 1 дня менструального цикла в течение 28 дней. Фемостон не угнетает овуляцию, полностью имитирует нормальный менструальный цикл, поэтому на фоне лечения препаратом возможно наступление беременности. В дальнейшем для поддержки беременности следует назначать Дуфастон в профилактических дозах (10 мг 2 раза в сутки).

При гипертиреозе среднетяжелой степени, как одном из вариантов НЛФ со снижением синтеза эстрогенов и прогестерона, назначаются адекватные дозы левотироксина. На этом фоне, если не получен эффект восстановления 2-х фаз цикла и не наступила беременность, назначается циклическая терапия Фемостоном (2–3 курса). Контроль эффективности проводимой терапии (как при гипоменструальном синдроме, так и при гипотиреозе) осуществляется при помощи фолликулометрии. Если отсутствуют эхографические признаки полноценной секреторной фазы, можно дополнительно назначать Дуфастон (10 мг с 16 по 25 день) на фоне приема Фемостона. Эффективность терапии также определяется наличием доминирующего фолликула, который должен быть 18–21 мм и достаточной высотой эндометрия в середине менструального цикла — 12–13 мм. Может быть такая ситуация, при которой не наступает эффект от проводимой терапии. Тогда дополнительно назначается клостилбегит 100–150 мг с 5-го по 9-й день менструального цикла, но только после проведения циклической терапии Фемостоном в сочетании (или без) с Дуфастоном.

II вариант — при этом наблюдается нормальный уровень эстрогенов и недостаточность ЛФ, периодически сменяющейся овуляцией. Такой вариант встречается при гиперандрогении, гипотиреозе (субклинической и легкой степени) и гиперпролактинестезии функционального характера без резкого увеличения концентрации пролактина. При гиперандрогении надпочечникового генеза назначаются кортикостероиды (0,0005–0,00025 г дексаметазона) в течение 3-х менструальных циклов в непрерывном режиме под контролем базальной температуры и фолликулометрии. Возможно назначение антиандрогенных препаратов (Диане 35 или других, содержащих ципротерон ацетат) в течение 3–6-ти менструальных циклов с последующей отменой и планированием беременности.

При гиперандрогении яичникового генеза назначается Дуфастон — с 14 по 25 день менструального цикла в течение 2–3-х циклов по 10 мг 2 раза в сутки. Проводится стимуляция овуляции клостилбегитом (100–150 мг) и с этого же цикла назначаются кортикостероиды (дексаметазон 0,0005 г) с целью снижения суммарного уровня андрогенов (надпочечниковых андрогенов). При отсутствии наступления беременности необходимо сделать перерыв (1–2 менструальных циклов) и повторить курс лечения, начиная с Дуфастона в том же режимеПри второй неудачной попытке проводится оперативное лечение — клиновидная резекция яичников. При наступлении беременности продолжать прием дексаметазона (0,0005–0,00025 г) до 24 недель гестации в сочетании с Дуфастоном до 20–22 недель. Дуфастон — единственный из всех известных гестагенов, метаболиты которого не имеют сродства с андрогенными рецепторами. Поэтому он является препаратом выбора при лечении пациенток с гиперандрогенией любого генеза [8].

При гиперандрогении смешанного генеза назначаются средства для нормализации обменных процессов. Подготовка гестагенами — Дуфастон в течение 2–3 менструальных циклов 10 мг 2 раза в сутки (с 14 по 25 день менструального цикла). Стимуляция клостилбегитом (100–150 мг) — с 5 по 9 день менструального цикла на фоне приема дексаметазона (0,0005 г). При повышенном уровне пролактина — парлодел по 2,5 мг 2 раза в день на 10–14 дни менструального цикла. При наступлении беременности назначают дексаметазон (до 30–32 недель) и Дуфастон (по 10 мг 2 раза в день до 20–22 недель).

Субклиническая и легкая степень гипотиреоза сопровождается нормальным уровнем эстрогенов и недостаточностью лютеиновой фазы. При данных формах гипотиреоза назначаются препараты иода, левотироксин в малых дозах. Функциональная гиперпролактинемия может также наблюдаться при гипотиреозе. Поэтому иногда при упорной галакторее дополнительно в сочетании с левотироксином назначают парлодел или бромкриптин (2,5–5 мг 1 раз в день с 10 по 14 день менструального цикла).

III вариант — снижение уровня эстрогенов на фоне нормального или относительно сниженного уровня П. Такой вариант может наблюдаться на этапе селекции доминантного фолликула, при увеличении соотношения ЛГ/ФСГ (до 2:1–3:1) на 5–6 день менструального цикла а также при преждевременной дегенерации ооцитов. При данных разновидностях III варианта показано назначение Фемостона в течение 3–6 менструальных циклов под контролем фолликулометрии и возможного наступления беременности.

IV вариант — синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ), который впервые описал в 1975 г. R.Gewelewizer. Этот синдром встречается у 12–47% женщин репродуктивного возраста [7]. При комплексном обследовании этих пациенток выявляется наличие 2-фазного цикла, нормальный уровень П в плазме крови и соответствующая ЛФ гистологическая картина эндометрия. Другие тесты также свидетельствуют о наличии овуляции, хотя она и отсутствует. Синдром ЛНФ довольно часто встречается у женщин с бесплодием неясного генеза, которое составляет 3,5–12,5%, невынашивание беременности встречается в 35–58,5% случаев при данном синдроме [7].

Причинами ЛНФ являются нарушение фолликулогенеза центрального характера: стрессовый фактор, заболевания центральной нервной системы, в том числе и инфекционного генеза. Ряд авторов объясняет патогенез данного синдрома снижением синтеза стероидных гормонов, в частности П, в яичниках вследствие недостаточной секреции ЛГ перед овуляцией. В фазе расцвета желтого тела неовулировавшего фолликула отмечается гиперпролактинемия, которая оказывает прямое подавляющее влияние на стероидогенез в яичниках.

В связи с отсутствием овуляции при ЛНФ в яичниках возникает множество фолликулярных кист различной величины. В зависимости от гормонального статуса, анамнеза, базальной термограммы и данных УЗИ назначают терапию, включая лекарственные, гормональные и физические методы лечения.

Общестимулирующая терапия: эндоназальный электрофорез с витамином В₁ по Кассилю с 5 по 25 день менструального цикла, иглорефлексотерапия, циклическая витаминотерапия (фолиевая и глутаминовая кислоты в I фазе цикла, аскорбиновая кислота — по 0,5 г 2 раза в день, витамин Е — 200–300 мг/сутки во II фазу менструального цикла).

Электрофорез с медью с 5-го по 16 день менструального цикла, с цинком — с 17 по 26 день, санаторно-курортное лечение (грязевые аппликации, радоновые ванны и др.).

Гормональная коррекция:

• при нормальном уровне эстрадиола назначают гестагены — Дуфастон по 10 мг 2 раза в сутки с 16 по 25 день менструального цикла в течение 3–6 мес;
• при отсутствии овуляции дополнительно назначают клостилбегит (100–150 мг) с 5 по 9 день менструального цикла;
• если имеется снижение эстрадиола и П, назначаются эстроген-гестагенные препараты, которые не угнетают овуляцию: Фемостон по 1 таблетке в день в течение 28 дней с дополнительным назначением Дуфастона 10 мг с 16 по 25 день менструального цикла. При отсутствии эффекта — назначают клостилбегит (100–150 мг с 5 по 9 день менструального цикла). При наступлении беременности назначают Дуфастон (по 10 мг 2 раза в день до 20–22 дня недели гестации).

Помимо вышеперечисленных гормональных причин недостаточного преобразования эндометрия большое значение для нормальной нидации и развития эмбриона играет состояние рецепторного аппарата эндометрия. Травма эндометрия связана с частыми абортами и выскабливаниями после самопроизвольного прерывания беременности и с развитием воспалительного процесса после инструментальных внутриматочных вмешательств. Не менее важной причиной развития патологического состояния эндометрия является длительное использование внутриматочного контрацептива (ВМС) и связанный с этим неспецифический воспалительный хронический процесс. Изменения состояния рецепторного аппарата эндометрия также могут быть при пороках развития матки и наличии доброкачественных опухолей (фибромиомы, т.п.).

Для восстановления нормального рецепторного аппарата и энергетических свойств эндометрия применяют циклическую гормональную терапию препаратами, близкими к натуральным эстрогенам и прогестинам: Фемостоном (по 1 таблетке 1 раз в сутки 28 дней в течение 2–3 менструальных циклов) с дополнительным назначением Дуфастона (по 10 мг с 16 по 25 день менструального цикла). При наличии воспалительного процесса необходима идентификация инфекционного возбудителя (посев на микробиологические среды, определение антигена при наличии урогенитальной инфекции и т.д.) и проведение противовоспалительной терапии. Учитывая наличие хронизации процесса, необходимо в комплекс терапии добавить иммуномодулирующие препараты, физиотерапевтические процедуры и санаторно-курортное лечение с целью улучшения микроциркуляции в тазовых органах. При опухолях матки и пороках развития показано оперативное лечение с целью удаления фиброматозных узлов и коррекции порока.

Таким образом, НЛФ — функциональное нарушение менструального цикла, которое имеет мультиформную природу, сопровождается снижением синтеза П и недостаточной секреторной трансформацией эндометрия. При коррекции НЛФ необходим двухэтапный подход, включающий коррекцию выявленных нарушений регуляции менструальной функции и дифференциальную гормональную терапию с учетом выявленной патологии. Препаратами выбора для коррекции гормональных нарушений на современном этапе являются натуральные безопасные препараты — эстроген-гестагенный препарат Фемостон и гестагенный препарат Дуфастон. Корригируя гормональные нарушения, они не обладают побочными действиями, не влияют на овуляцию и являются препаратами выбора для пациенток в периоде реабилитации на стадии планирования желанной беременности.

Литература

1. Белобородов С.М. Тактика поддержки лютеиновой фазы в программах ВРТ — современные тенденции // Пробл. репродукции. — 2003. – № 4. — С. 43–46.
2. Дифференцированная гормональная терапия недостаточности лютеиновой фазы с учетом морфофункционального состояния эндометрия / Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н. и др. // Рос. вестн. акуш.-гинекол. — 2003. – № 4. — С. 67–71.
3. Саидова Р.А. Гормональная коррекция нарушений менструальной функции // Репрод. здоровье женщины. - 2004. – № 1 (17). — С. 75–78.
4. Кузьмина С.А., Зудикова С.И. Особенности эхографической картины у больных с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла // Пробл. репродукции. — 2003.– № 5. — 2003. — С. 54–56.
5. Рыжавский Б.Я., Смиренина И.В., Шапиро Е.П. Сравнительная морфофункциональная характеристика яичников женщины репродуктивного возраста в норме при хроническом оновуляторном бесплодии // Морфология. — 2003. — Т. 124, № 6. – С. 73–77.
6. Чайка В.К., Демина Т.Н., Коломийцева А.Г., Яковлева Э.Б., Говоруха И.Т., Гюльмамедова И.Д., Чермных С.В. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. 2-е изд. / Под ред. Т.Н. Деминой. — Севастополь: Вебер, 2003. — 261 с.
7. Гилязутдинова З.Ш., Гилязутдинов И.А. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах и заболеваниях / Казань: Полиграф, 1998. — 412 с.
8. Viniker D.H. Применение дидрогестерона в поздней лютеиновой фазе в сочетании с кломифеном или тамоксифеном при лечении бесплодия ассоциированного с нерегулярными и редкими менструальными циклами: увеличение комплаентности пациентов // Hum. Reprod. — 1996. – V. 11. — Р. 1435–1439.
9. Сидельникова Н.М. Неполноценная лютеиновая фаза — тактика ведения пациенток с привычной потерей беременности / Гинекология. – 2002. – № 4.

Статья в формате .pdf