Гастроэнтерология: Препараты

Дуспаталин^® | Дуфалак^® | Креон^®

Клиническая эффективность

Результаты исследований эффективности препарата приведены в таблице 3.

Таблица 3: Результаты исследований эффективности препарата.

1-й автор Год Препараты Протокол Connell 1965 400 мг мебеверина vs. плацебо Двойное слепое исследование Tasman-Jones 1973 400 мг мебеверина vs. плацебо Двойное слепое перекрестное исследование Berthelot 1981 400 мг мебеверина vs. плацебо Двойное слепое исследование Secco 1983 405 мг или 600 мг мебеверина vs. октатропин/ диазепам Двойное слепое исследование Prout 1983 405 мг или 810 мг мебеверина vs. плацебо Двойное слепое перекрестное исследование Tudor 1986 405 мг мебеверина vs.180 мг альверина Двойное слепое перекрестное исследование с периодом вхождения с плацебо Boisson 1987 600 мг или 400 мг мебеверина Открытое исследование с лечением, продолжавшимся до 12 месяцев Salandre 1989 400 мг мебеверина vs. 400 мг феноверина Двойное слепое исследование Grillage 1990 405 мг мебеверина vs. 30 мг Двойное слепое исследование дицикловерина Inauen 1994 200 мг 2 раза в день пролонгированных капсул мебеверина vs. 135 мг 3 раза в день стандартных таблеток Рандомизированное исследование параллельные группы Delvaux 1994 200 мг 2 раза в день пролонгированных капсул мебеверина Открытое исследование Van Outryve 1995 2 х 200 мг 2 раза в день пролонгированных капсул мебеверина vs. 135 мг 3 раза в день стандартных таблеток Двойное слепое перекрестное исследование 3 раза в день стандартных таблеток Fletcher 1997 200 мг 2 раза в день пролонгированных капсул мебеверина vs. 135 мг 3 раза в день стандартных таблеток Двойное слепое исследование Guyot 1997 200 мг 2 раза в день пролонгированных капсул мебеверина Открытое исследование

Connell (1965) сообщил о результатах 12-недельного двойного слепого исследования, в котором мебеверин (100 мг 4 раза в день) сравнивался с плацебо. Исследование включало 44 пациента в возрасте от 16 до 70 лет, страдавших от болей в нижних отделах живота и нарушений функции кишечника. Указанные жалобы постоянно или периодически беспокоили пациентов по меньшей мере в течение года.

Пациенты были разделены на пары методом случайной выборки. Один пациент в паре получал мебеверин, в то время как другой получал внешне идентичные инертные таблетки плацебо. Таблетки выдавались госпитальным фармацевтом в соответствии с заранее составленной схемой, и врач, проводивший исследование, не знал, какие таблетки получает пациент.

Исследование проводилось последовательно и прекращалось, когда врач приходил к окончательному решению об эффективности мебеверина. В каждой паре пациентов предпочтение отдавалось тому пациенту, у которого эффект лечения был выражен сильнее.

Рис. 9 отражает результаты лечения тех пациентов, у кого был завершен последовательный анализ. При таком анализе различие между препаратом и плацебо достигает статистической достоверности, если построенная линия предпочтений пересекает линию регрессии на графике. В данном исследовании таким критериям удовлетворял мебеверин, что привело автора к следующему заключению:

"мебеверин превосходит плацебо в контролировании симптомов болезни раздраженной ободочной кишки".

Рис. 9: Графические результаты последовательного клинического исследования мебеверина по сравнению с плацебо, в соответствии с предпочтениями, установленными прямым ("слепым") сравнением результатов в целом. Данные Connell, 1965.

Tasman-Jones (1973) сообщил о результатах рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования, в котором мебеверин (100 мг 4 раза в день) сравнивался с плацебо у 12 пациентов в возрасте 35 - 64 лет. Диагноз устанавливался на основании наличия абдоминальной боли и изменения характера стула, для которых не было выявлено органической причины, и которые беспокоили пациентов, по меньшей мере, в течение года.

Каждому пациенту проводилось лечение на протяжении 16 недель, разделенных на четыре четырехнедельных периода. В течение двух периодов назначался мебеверин, остальные два периода пациент получал плацебо по рандомизированной слепой схеме. Главной целью методологии исследования было избежать влияния врача. Это достигалось строгим соблюдением двойной слепой процедуры.

В конце каждого 4-недельного периода симптомы оценивались врачом в терминах "значительное улучшение", "улучшение", "без изменений" или "ухудшение". Результаты лечения оценивались по всем 18 периодам приема мебеверина и по 21 периоду приема плацебо. На рис. 10 представлены графические результаты в отношении нарушений функции кишечника, абдоминальной боли и общего состояния пациента.

Рис. 10: Уменьшение симптомов СРК в двойном слепом исследовании мебеверина (n=18) по сравнению с плацебо (n=21); показатели "n" указывают количество оцененных периодов (см. текст). Данные Tasman-Jones, 1973.

Нарушенная функция кишечника полностью или частично нормализовалась во время 7 из 18 периодов лечения мебеверином (39%). Наоборот, ни у одного пациента в группе плацебо этого эффекта не наблюдалось. Различие между группами было статистически достоверным (р=0,03).

Абдоминальные боли уменьшились и оценка состояния, в целом, улучшилась в 15 из 18 периодов лечения мебеверином (83%) по сравнению с 7 из 21 периодов приема плацебо (33%).

Комментарий автора:

"результаты, полученные при лечении мебеверином, статистически достоверно превосходят результаты, полученные при приеме плацебо (р<0,05)".

Berthelot & Centonze (1981) сравнивали мебеверин (100 мг 4 раза в день) с плацебо в 8-недельном двойном слепом исследовании. В исследовании участвовали 69 пациентов с СРК, у которых в предварительном трехнедельном цикле отбора отсутствовал эффект плацебо. У всех 69 пациентов имелись симптомы, характерные для СРК, функциональная природа их происхождения была подтверждена дополнительными исследованиями (бариевый завтрак, бариевая клизма и эндоскопия).

Такие симптомы, как боль, вздутие живота и нарушения стула ежедневно оценивались у каждого пациента по шкале от 0 до 4 баллов. В конце каждого периода лечения проводился опрос пациентов о субъективном улучшении симптомов.

В отношении общей эффективности результаты описывались как "отличные" у 26 из 36 пациентов в группе мебеверина (72%) по сравнению с 6 из 33 пациентов в группе плацебо (18%), что статистически достоверно. Как показано на рис. 11, мебеверин был статистически достоверно намного эффективнее плацебо в уменьшении абдоминальной боли и нарушений стула (р<0,03). Кроме того, отмечалась способность мебеверина уменьшать вздутие живота, но она не достигла статистической достоверности (р=0,09).

Рис. 11: Уменьшение симптомов СРК после лечения мебеверином (n=36) или плацебо (n=33). Данные Berthelot и Centonze, 1981.

Secco et al (1983) сообщили результаты двойного слепого исследования, в котором пациенты с СРК получали 30-дневный курс лечения мебеверином в дозах 135 мг 3 раза в день или 200 мг 3 раза в день, или сочетанием октатропина и диазепама (n=15 в каждой группе). Возраст пациентов варьировал от 22 до 88 лет. Диагноз СРК устанавливался на основании следующих признаков: характерные клинические симптомы, отсутствие органических изменений по результатам сигмоидоскопии и двойной контрастной клизмы, психиатрическая классификация и "метрограмма ободочной кишки", которая отражала результаты измерения внутрикишечного давления в ободочной и прямой кишке.

Мебеверин (в обеих дозах) и октатропин/диазепам уменьшали абдоминальную боль и тревожное состояние. Тем не менее мебеверин был статистически достоверно более эффективен, чем октатропин/диазепам в уменьшении метеоризма (р<0,01).

Комментарий авторов:

"Только за 30 дней лечения он (мебеверин) привел почти к полной ремиссии абдоминальной боли и метеоризма".

Prout (1975) оценивал прием двух доз мебеверина (135 мг и 270 мг 3 раза в день) при лечении пациентов с СРК умеренного или тяжелого течения. Диагноз основывался на истории заболевания, наличии вздутия живота и/или нарушения стула. Для подтверждения диагноза и исключения органического заболевания кишечника проводились физикальный осмотр, сигмоидоскопия, бариевая клизма и стандартные исследования крови.

Использовался протокол двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, в котором лечение было разделено на три фазы:

Месяц Группа А Группа В 1 Плацебо Плацебо 2-3 Мебевери 135 мг 3 раза в день Мебевери 270 мг 3 раза в день 4-5 Мебевери 270 мг 3 раза в день Мебевери 135 мг 3 раза в день

Оценка основывалась на ежедневном субъективном ощущении симптомов пациентами. Для исключения неверной оценки эффекта препарата анализировались только результаты месячного приема плацебо и второго месяца каждого периода лечения мебеверином.

Результаты, полученные у 41 пациента, приведены на рис. 12. Обе дозы мебеверина имели средний показатель, статистически достоверно отличающийся от показателя плацебо в отношении абдоминальной боли, вздутия живота, боли при дефекации и отхождении газов (р<0,05). Между влиянием на эти симптомы двух доз мебеверина достоверного статистического различия не наблюдалось.

Рис. 12: Ежемесячный средний показатель симптомов после лечения плацебо или мебеверином (135 мг или 270 мг 3 раза в день); р<0,05 для всех показателей мебеверина по сравнению с плацебо. Данные Prout, 1983.

Комментарий автора:

"...оценивая бессимптомные дни и принимая боль за наиболее тягостный симптом, лечение мебеверином давало на 30% больше дней без боли, чем прием плацебо".

Результаты позволяют предположить, что стандартная рекомендованная доза мебеверина 135 мг 3 раза в день приемлема для большинства пациентов. Более высокая доза, 6 таблеток в день, исследованная Prout, не зарегистрирована для использования ни в одной стране.

Tudor (1986) сообщил о результатах рандомизированного двойного слепого перекрестного исследования, сравнивающего мебеверин (135 мг 3 раза в день) с другим мышечнотропным антиспастическим препаратом - цитратом альверина (60 мг 3 раза в день) у 45 пациентов с симптомами СРК. Диагноз СРК основывался на характерной симптоматике. Единственными критериями исключения были клинически доказанные органические заболевания желудочно-кишечного тракта, беременность и использование других спазмолитических препаратов во время исследования. Возраст пациентов варьировал от 19 до 65 лет.

После 2-недельного периода вхождения с плацебо, пациенты в течение 4 недель получали лечение мебеверином или цитратом альверина, после чего переводились на лечение другим препаратом еще на 4 недели. Пациенты ежедневно записывали симптомы боли и нарушения стула, а каждые две недели осматривались семейным врачом. В целом, исследование полностью прошло 37 человек.

Комментарий автора:

"В этом исследовании мы наблюдали значительное облегчение боли или дискомфорта, а также тенденцию к нормализации характера стула при приеме обоих препаратов".

Boisson et al (1987) оценивали долговременную эффективность мебеверина у 89 пациентов в возрасте от 25 до 78 лет, приблизительно треть из которых страдала СРК более 5 лет. Мебеверин назначался на период до 12 месяцев. Доза составляла 600 мг в сутки первые 3 месяца, далее пациенты либо продолжали принимать ту же дозу, либо доза снижалась до 400 мг/сут, в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Эффективность лечения оценивалась в отношении уменьшения интенсивности абдоминальной боли, метеоризма и нарушений стула. Результаты исследования приведены на рис. 13.

Рис. 13: Эффект мебеверина на умеренные/тяжелые симптомы абдоминальной боли, метеоризма и нарушения стула. Данные Boisson et al, 1987.

Наблюдалось статистически достоверное уменьшение абдоминальной боли и метеоризма по сравнению с состоянием до начала лечения. Эффект отмечался с первого месяца исследования и продолжался весь период лечения. Уменьшение запоров было статистически выраженным после 3 месяцев лечения и продолжалось все 12 месяцев.

Salandre & Mignon (1989) сравнивали эффективность мебеверина (400 мг в день) с другим мышечнотропным антиспастическим препаратом феноверином (400 мг в день) в шестидесятимесячном двойном слепом мультицентровом рандомизированном исследовании. Всего получало лечение 192 пациента в возрасте от 18 до 75 лет. Диагноз СРК основывался на характерных симптомах и отсутствии органического заболевания в течение предшествующих 5 лет, что подтверждалось эндоскопией и/или бариевым завтраком. Пациенты обследовались перед лечением и в 21-й и 42-й дни лечения для оценки абдоминальной боли, вздутия живота и нарушения характера стула.

Оба антиспастических препарата давали выраженное уменьшение всех вышеперечисленных симптомов. Статистически значимой разницы между препаратами не имелось. По отношению ко всем симптомам результаты 6-недельного курса лечения были лучше, чем результаты 3-недельного курса, что продемонстрировало преимущество пролонгированного курса терапии.

Grillage et al (1990) сообщали о результатах мультицентрового двойного слепого амбулаторного исследования, в котором мебеверин (135 мг 3 раза в день) сравнивался с антихолинергическим препаратом дицикловерином (дицикломином) (10 мг 3 раза в день). В восьминедельном исследовании участвовал 71 молодой пациент в возрасте от 12 до 35 лет с анамнезом абдоминальной боли длительностью более 3 месяцев.

К 4-й неделе лечения более 80% пациентов в обеих группах имели либо значительное, либо легкое улучшение состояния. Это улучшение продолжалось до 8-й недели. Тем не менее, как показано на рис. 14, имелась статистически достоверная разница в пользу мебеверина по отношению к средней частоте и тяжести абдоминальной боли (р=0,05 и р=0,037 соответственно).

Рис. 14: Эффект мебеверина (n=23) и дицикловерина (n=28) на частоту и тяжесть абдоминальной боли. Данные Grillage et al, 1990.

В группе дицикловерина наблюдалось очевидное учащение болей в первые 7 дней лечения. Авторы предположили, что это могло быть связано с недооценкой пациентами частоты возникновения у них болей до лечения, подразумевая, что частота болей в обеих группах была выше до лечения. В таком случае экстраполяция данных показывает более значительное снижение частоты болевых приступов во время первой недели лечения в группе мебеверина.

Inauen & Halter (1994) сообщили о результатах мультицентрового исследования параллельных групп, в которых пациентам с СРК посредством случайной выборки назначали капсулы мебеверина пролонгированного действия (200 мг 2 раза в день; n=26) или стандартные таблетки мебеверина (135 мг 3 раза в день; n=28) в течение 3 недель. Эффективность оценивали по тяжести симптомов СРК за время лечения, необходимости сопутствующей терапии и общей оценки исследователей.

Значительного различия между двумя группами по всем параметрам эффективности не наблюдалось.

Рис. 15: Симптомология и общая оценка исследователей после 3 недель лечения капсулами мебеверина пролонгированного действия (200 мг 2 раза в день) и стандартными таблетками мебеверина (135 мг 3 раза в день). Данные Inauen & Halter, 1994.

Как показано на рис. 15, после 3 недель лечения капсулами мебеверина пролонгированного действия, отмечалось исчезновение или уменьшение абдоминальной боли и вздутия живота у 96% и 90% пациентов, соответственно. Исследователи оценили эффективность капсул мебеверина пролонгированного действия как отличную или хорошую у 92% пациентов (22/24). Переносимость препарата была отличной или хорошей у 96% пациентов в каждой группе.

По результатам этого исследования можно заключить, что капсулы мебеверина пролонгированного действия 200 мг 2 раза в день также эффективны в лечении СРК, как и стандартные таблетки 135 мг 3 раза в день.

Van Outryve et al (1995) сравнивал действие двойной дозы пролонгированного мебеверина (2 х 200 мг 2 раза в день) с действием двойной дозы стандартного мебеверина (2 х 135 мг 3 раза в день) при лечении 60 пациентов с СРК. При вхождении в исследование пациенты имели по меньшей мере 44 балла по шкале Kruis и минимум два эпизода абдоминальной боли в неделю.

После предварительного недельного периода приема плацебо, пациенты входили в рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование, в котором прием каждого препарата занимал в целом 6 недель.

Эффективность после 6 недель лечения каждым препаратом обобщена на рис. 16. Оба метода лечения были расценены как эффективные или очень эффективные более чем 80% пациентов и исследователей, без статистически достоверной разницы между режимами.

Рис. 16: Оценка эффективности пациентами и исследователями после 6 недель лечения в каждом режиме (% эффективности или значительной эффективности) (n=53 в каждой группе лечения). Данные Van Outryve et al, 1995.

Общая клиническая оценка исходила из согласия применять препарат пациентами и исследователями. Более чем у 70% пациентов отмечалось улучшение после первых 3 недель лечения в каждом режиме, а также дальнейшее улучшение состояния в конце второго 3-недельного периода лечения. Достоверного статистического различия между двумя режимами лечения не отмечалось ни в один из периодов исследования.

Также не отмечалось достоверного различия между режимами лечения в отношении общей клинической оценки. После 3 недель лечения отмечалось выраженное уменьшение интенсивности и частоты всех симптомов СРК. Переносимость препарата приближалась к 100 % для обеих дозировок.

Guyot et al (1997) провели 8-недельное мультицентровое амбулаторное исследование, в котором пациенты ежедневно оценивали интенсивность боли по 4-балльной шкале. Ответ на лечение подтверждался по следующим критериям:

• абдоминальные боли малой интенсивности или отсутствуют минимум в течение 70% времени,
• нормализация частоты дефекации,
• нормализация консистенции стула,
• вздутие живота умеренное или отсутствует.

  Количество ответивших после 8 недель лечения показано на рис. 18, из которого ясно, что пролонгированный мебеверин вызвал улучшение состояния у пациентов, страдающих СРК, вне зависимости от формы заболевания.

  Рис. 18: Количество ответивших после 8 недель лечения пролонгированным мебеверином (200 мг 2 раза в день). Данные Guyot et al, 1997.
  

  Улучшение сохранялось в течение всех 8 недель исследования (рис. 19), что подчеркивает важность длительного лечения для получения полного эффекта.

  Рис. 19: Оценка интенсивности боли во всей исследуемой группе на протяжении 8 недель курса лечения пролонгированным мебеверином (200 мг 2 раза в день; n=276). Данные Guyot et al, 1997.
  

   

  Дуспаталин® (Duspatalin)

  Xарактеристика Фармакокинетические свойства Клиническая эффективность Безопасность и переносимость Режим дозирования Научная информация Библиография Инструкция