Гастроэнтерология: Публикации

Заболевания поджелудочной железы

Хронический панкреатит
   Хронический панкреатит (ХП) — длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, проявляющееся необратимыми морфологическими изменениями, которые вызывают боль и/или стойкое снижение функции. При ХП морфологические изменения поджелудочной железы сохраняются после прекращения воздействия этиологического агента. В настоящее время распространенность ХП, по данным аутопсий, составляет от 0,01 до 5,4%, в среднем — 0,3–0,4%, при этом за последние 40 лет наблюдается примерно двукратный прирост заболеваемости, что связывают с возрастающим приемом алкоголя и действием вредных факторов окружающей среды (рис. 1).
   Наиболее частая причина панкреатита — употребление алкоголя (до 90% взрослых пациентов), обычно заболевают лица, принимающие в день 150–200 мл чистого алкоголя в течение 10 лет и более, хотя порог возникновения панкреатита индивидуально очень варьирует. Также возможен наследственный панкреатит — аутосомно-доминантное заболевание с пенетрантностью 80%. Наследственный панкреатит связан с мутацией гена в длинном плече 7-й хромосомы (7q35), в результате чего происходит изменение молекулы трипсина: в 105-м положении аргинин заменятся гистидином. Это изменение повышает устойчивость молекулы к разрушению со стороны некоторых белков (включая сам трипсин) и вызывает нарушение механизма защиты от внутриклеточной активации трипсина. Панкреатит возникает у 3% больных с гиперпаратиреоидизмом, при обструкции главного панкреатического протока (стеноз, камни, рак), врожденных аномалиях: кольцевидная поджелудочная железа, pancreas divisum, при дивертикулах двенадцатиперстной кишки. Редко ХП возникает вследствие стеноза протока, возникшего при остром, в частности билиарном панкреатите.
   В патогенезе хронического панкреатита играют роль несколько факторов. Одним из основных является обструкция главного панкреатического протока при конкрементах, воспалительном стенозе или опухолях. При алкогольном панкреатите повреждение поджелудочной железы связано с повышением содержания белка в панкреатическом секрете, что приводит к возникновению белковых пробок и обструкции мелких протоков железы. Другим фактором, участвующим в патогенезе алкогольного панкреатита, является изменение тонуса сфинктера Одди: его спазм вызывает внутрипротоковую гипертензию, а релаксация способствует рефлюксу дуоденального содержимого и внутрипротоковой активации панкреатических ферментов.
   Кальцификация поджелудочной железы возникает как при алкогольном, так и при неалкогольном панкреатите: чаще всего после травматического повреждения, при гиперкальциемии, опухолях островковых клеток. Значительную роль в этом играет белок конкрементов поджелудочной железы, ингибирующий преципитацию перенасыщенного раствора карбоната кальция, количество этого белка в панкреатическом секрете детерминировано генетически. Наблюдается несколько фаз кальцификации поджелудочной железы: нарастание, стабильная фаза, которая наступает через несколько лет, и снижение степени кальцификации (наблюдается у 30% больных), несмотря на прогрессирующее снижение экзокринной функции органа.
   Разрушение экзокринной части поджелудочной железы вызывает прогрессирующее снижение секреции бикарбонатов и ферментов, однако клинические проявления нарушения переваривания пищи развиваются лишь при деструкции более 90% паренхимы органа. В первую очередь возникают проявления недостаточности липазы, которые проявляются нарушением всасывания жиров, жирорастворимых витаминов: A, D, E и K, что нечасто проявляется поражением костей, расстройствами свертывания крови. При ХП вследствие дефицита протеаз нарушается расщепление связи витамин В₁₂–R-белок и снижается секреция кофакторов, определяющих всасывание витамина B₁₂, однако клинические симптомы этого наблюдаются редко.
   У 10–30% больных ХП развивается сахарный диабет, обычно на поздних стадиях заболевания, гораздо чаще наблюдается нарушение толерантности в глюкозе. Для таких больных характерно развитие гипогликемических реакций на инсулин, недостаточное питание или прием алкоголя. Кетоацидоз развивается редко, что связано с одновременным снижением продукции инсулина и глюкагона.
   Приступ ХП напоминает картину острого. Обычно возникают боли в эпигастрии после приема пищи, иррадиирующие в спину, которые могут продолжаться в течение многих часов или нескольких дней. Нередко наблюдаются тошнота, рвота, у 30–52% пациентов возникает похудание, у 16–33% — желтуха. Во время приступа ХП могут возникать жировые некрозы, чаще поражается подкожная клетчатка на ногах, что проявляется болезненными узелками, которые можно ошибочно принять за узловатую эритему.
   Отек и фиброзирование поджелудочной железы могут вызывать сдавление желчных протоков и окружающих сосудов. Преходящая желтуха возникает вследствие отека железы при обострениях ХП, постоянная — связана с обструкцией общего желчного протока вследствие фиброза головки поджелудочной железы. При более легкой обструкции наблюдается повышение только уровня щелочной фосфатазы. Воспаление и фиброз перипанкреатической клетчатки могут приводить к сдавлению и тромбозу селезеночной, верхней брыжеечной и воротной вен, однако развернутая картина портальной гипертензии наблюдается редко.
   При разрывах протоков поджелудочной железы на месте предыдущего некроза ткани происходит скопление секрета, что приводит к формированию псевдокист. Кисты могут быть бессимптомными или вызывать боли в верхней половине живота, нередко проявляются сдавлением соседних органов.
   При длительном течении заболевания, по мере разрушения паренхимы интенсивность болевых приступов становится меньше (однако продолжающийся прием алкоголя может вызвать сохранение болей), и при уменьшении объема функционирующей паренхимы до 10% от нормы появляются признаки мальабсорбции (полифекалия, жирный стул, похудание). У больных алкогольным панкреатитом признаки мальабсорбции возникают в среднем через 10 лет от появления первых клинических симптомов. Нередко возникает сахарный диабет, обычно легкого течения.
   Диагноз ХП устанавливается на основании характерного болевого синдрома, признаков внешнесекреторной панкреатической недостаточности у больного, регулярно принимающего алкоголь. В отличие от острого панкреатита при ХП редко наблюдается повышение уровня ферментов в крови или моче, если это происходит, можно подозревать формирование псевдокисты или панкреатического асцита. Стойко повышенный уровень амилазы в крови позволяет заподозрить макроамилаземию (при которой амилаза образует крупные комплексы с белками плазмы, не фильтрующиеся почками, и в моче наблюдается нормальная активность амилазы) или внепанкреатические источники гиперамилаземии.
   В 30–40% случаев обзорная рентгенография выявляет кальцификацию поджелудочной железы или внутрипротоковые камни, особенно при исследовании в косой проекции. Это снимает необходимость дальнейшего обследования для подтверждения диагноза ХП. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет оценить размеры органа, расширение и неровность контура протоков, псевдокисты. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреотография (ЭРХПГ) позволяет выявить большую часть больных ХП. Это исследование дает возможность обнаружить изменения главного панкреатического протока и его ветвей (нерегулярное расширение протоков — "цепь озер"). Компьютерную томографию (КТ) и ангиографию обычно проводят для подготовки к предстоящему хирургическому вмешательству. Зоны некроза поджелудочной железы можно обнаружить с помощью использования контрастирования при КТ (отсутствие накопления контрастного вещества), а также с помощью новой методики — сцинтиграфии поджелудочной железы с введением взвеси меченых гранулоцитов (накопление радиоактивности в очаге некроза).

   Основным методом оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы является копрологическое исследование. При выраженной панкреатической недостаточности каловые массы приобретают серый оттенок, зловонный запах и жирный вид. Увеличивается общее количество каловых масс (в норме масса составляет 50–225 г за сутки). Повышенное содержание нейтрального жира в кале – стеаторея – является показателем выраженной экзокринной панкреатической недостаточности. Исследование должно проводиться на фоне приема достаточного количества жира пациентом (100 г/сут в течение 2–3 дней до анализа), наиболее характерно обнаружение крупных капель (диаметром более 8 мкм). О наличии креатореи свидетельствует обнаружение 10 мышечных волокон в поле зрения и более при исследовании на фоне употребления больным мясной пищи (около 200 г мяса в день). Количественное определение жира в кале по Ван-де-Крамеру является достаточно точным методом оценки внешнесекреторной недостаточности, однако трудоемкость данного метода препятствует его клиническому применению.
   "Золотым стандартом" диагностики нарушений внешнесекреторной функции поджелудочной железы является секретин-панкреозиминовый тест. Секрет аспирируют в базальных условиях, после введения секретина, затем — панкреозимина. В полученном соке определяют концентрацию бикарбонатов и ферментов: амилазы, трипсина, химотрипсина и липазы. Наибольшее значение имеют такие показатели, как максимальная концентрация бикарбонатов, дебит панкреатического сока (дуоденального содержимого), максимальная концентрация и дебит ферментов. При ХП обычно обнаруживают снижение концентрации бикарбонатов (<90 мэкв/л) и ферментов при нормальном объеме аспирата (>2 мл/кг). Уменьшение объема панкреатической секреции при нормальной концентрации бикарбонатов и ферментов позволяет заподозрить рак поджелудочной железы.
   При проведении теста Лунда стимуляция секреции выполняется с помощью жидкой пищевой смеси, содержащей 6% жира, 5% белка и 15% углеводов. Этот метод технически более прост в проведении, однако не позволяет оценить секрецию бикарбонатов, а, кроме того, его результаты зависят от состояния тонкой кишки как места выработки эндогенных стимуляторов. Тест Лунда имеет меньшую чувствительность и специфичность по сравнению с секретин-панкреозиминовым тестом, особенно при легкой степени панкреатической недостаточности.
   Бентиромид-тест проводят следующим образом: больной получает 1 г синтетического дипептида N-бензоил-L-тирозил-ПАБК (БТ-ПАБК) вместе с пробным завтраком, который служит стимулятором панкреатической секреции. Химотрипсин расщепляет молекулу этого вещества с освобождением ПАБК, которая затем всасывается в тонкой кишке, подвергается конъюгации в печени и выводится с мочой. Затем определяют содержание ПАБК в моче, собранной за 6 ч. Для того чтобы устранить влияние изменений функции тонкой кишки, печени и почек на результаты теста, вместе с субстратом больному дают меченый изотоп ПАБК, например 14С-ПАБК. Затем сравнивают в моче соотношение ПАБК и 14С-ПАБК. Большей чувствительностью обладает двойной тест Шиллинга, при котором в качестве субстрата применяется комплекс [⁵⁸Co] витамин В₁₂ – R-белок, а в качестве контрольного вещества — [⁵⁷Co] витамин В₁₂ – внутренний фактор Кастла. После тогокак больной принимает внутрь смесь этих веществ, в суточной моче оценивают содержание [⁵⁸Co] и [⁵⁷Co]. При недостатке протеаз нарушается расщепление связи витамин В₁₂ – R-белок, потому соотношение [⁵⁸Co] / [⁵⁷Co] становится низким.
   В последние годы все большее применение находит метод определения панкреатических ферментов (трипсин, химотрипсин, эластаза, липаза) в кале, прежде всего благодаря своей неинвазивности. Наибольшие преимущества имеет определение эластазы в кале иммуноферментным методом: эластаза почти не разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт, данным способом определяется лишь человеческая эластаза, поэтому результаты теста не зависят от проведения заместительной терапии. Чувствительность и специфичность эластазного теста у больных с экзокринной панкреатической недостаточностью тяжелой и средней степени приближаются к таковым секретин-панкреозиминного теста. При легкой степени внешнесекреторной недостаточности чувствительность метода составляет 63%.
   Терапия панкреатита проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50–75 г/сут) и частым приемом небольших количеств пищи; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.
   Лечение приступа хронического панкреатита аналогично лечению острого панкреатита. Обязательными компонентами лечения являются внутривенное введение растворов электролитов и коллоидов, голодная диета (полное голодание до 2–4 нед) и анальгезия (например, меперидин). Рекомендуется введение свежезамороженной плазмы или альбумина. Диуретики не показаны большинству больных: олигурия разрешается при исчезновении гиповолемии и нормализации перфузии почек. Для облегчения рвоты, купирования пареза желудочно-кишечного тракта и уменьшения стимуляции поджелудочной железы может быть использована аспирация содержимого желудка через назогастральный зонд. Коагулопатия, возникающая при панкреатите, обычно требует назначения гепарина, свежей плазмы. В последние годы при остром панкреатите показана эффективность антагониста тромбоцит-активирующего фактора лексипафанта (60–100 мг/сут), его действие при ХП еще требует оценки.
   Применение ингибиторов протеолитических ферментов (например, апротинина, габексата) является спорным. Исследования показывают, что при остром панкреатите не наблюдается дефицита ингибиторов протеаз, кроме того, проведенные клинические исследования не выявили преимуществ этих препаратов по сравнению с плацебо. Однако существуют данные, что габексат, низкомолекулярный ингибитор трипсина оказывается эффективным для профилактики развития острого панкреатита, связанного с ЭРХПГ.
   Ингибиторы секреции поджелудочной железы – глюкагон, соматостатин, кальцитонин, ингибиторы карбоангидразы, вазопрессин, изопреналин – были предложены для лечения острого панкреатита, однако их эффективность к настоящему времени не получила достаточного подтверждения. Препараты пищеварительных ферментов можно использовать для лечения как в разгаре заболевания с целью подавления панкреатической секреции, так и в период выздоровления при восстановлении орального приема пищи.
   При билиарном обструктивном панкреатите должна быть проведена своевременная эндоскопическая декомпрессия желчных путей. Больному выполняется папиллосфинктеротомия, дилатация или стентирование панкреатического протока. Хирургическое лечение обструктивного панкреатита, безусловно, является основным, в то же время целесообразность проведения вмешательства в первые сутки после развития тяжелого приступа является спорной. После стихания остроты воспаления целесообразно проведение холецистэктомии.
   Длительную терапию при ХП можно разделить на две основные части в соответствии с ведущими клиническими синдромами    (рис. 2).
   Купирование хронической боли у больных панкреатитом — крайне сложная задача. В первую очередь необходимо быть уверенным в отсутствии у больного осложнений, которые могут быть скорректированы хирургическим путем (например, псевдокисты, внутрипротоковая обструкция или компрессия соседних органов). Некоторое значение для снижения выраженности боли имеет питание — проведение терапии витаминами, препаратами кальция при развитии мальдигестии. Принципиальное значение имеет прекращение больным приема алкоголя, что достоверно повышает выживаемость больных с тяжелым панкреатитом. Показаны анальгетики: парацетамол или нестероидные противовоспалительные препараты, трамадол. Современные исследования показывают, что при ХП эффективны лишь высокие дозы анальгетических препаратов: так, трамадол необходимо назначать по 800 мг/сут и более, что в 2 раза превышает максимальную дозу. В западных странах гастроэнтерологи нередко назначают наркотические препараты, что создает проблему развития зависимости у 10–30% больных. Большое значение имеет одновременное назначение вспомогательных препаратов, таких как антидепрессанты, которые могут оказывать прямое противоболевое действие, способствуют купированию сопутствующей депрессии, а также потенцируют действие анальгетиков. Спазмолитики и холиноблокаторы нормализуют отток желчи и панкреатического сока (что снижает интрапанкреатическое давление) и являются необходимым компонентом терапии.
   Часто ненаркотические анальгетики бывают неэффективны, и встает вопрос о назначении опиатов, вплоть до морфина. Назначают диету с ограничением жира и белка, прием антацидов (для уменьшения стимуляции поджелудочной железы).
   Боль могут облегчить большие дозы панкреатических ферментов. Попадание ферментов поджелудочной железы (прежде всего — трипсина) в двенадцатиперстную кишку по механизму отрицательной обратной связи вызывает снижение панкреатической секреции, снижение внутрипротокового давления и уменьшает боль. Традиционно для этой цели использовались порошок или таблетированные препараты панкреатина. Однако последние работы отечественных и зарубежных авторов показывают, что назначение панкреатина в капсулах более эффективно (в тех же дозах), чем в таблетках (рис. 3).
   Если боль резистентна к терапии, при расширении главного протока более 8 мм у 70–80% больных облегчение может принести латеральная панкреатоеюностомия. Если панкреатический проток не расширен, показано проведение дистальной панкреатэктомии (при преимущественном поражении хвоста железы) или операция Уиппла/Whipple (при поражении в основном головки железы). Альтернативой операции является чрескожная денервация солнечного сплетения введением алкоголя, однако эффект этой процедуры сохраняется лишь несколько месяцев. Весьма перспективным является эндоскопическое лечение под контролем эндоскопического УЗИ (дренирование псевдокист, невролиз солнечного сплетения).
   Показаниями для заместительной терапии экзокринной панкреатической недостаточности являются исключительно клинические показатели: похудание, стеаторея, метеоризм. Классическая рекомендация определения содержания жира в кале перед назначением лечения в настоящее время потеряла свое значение из-за трудоемкости и низкой чувствительности. Для купирования внешнесекреторной панкреатической недостаточности используют различные препараты экстрактов поджелудочной железы (см. таблицу).
   Выбор препарата для заместительной терапии должен быть основан на следующих показателях:
   • высокое содержание липазы в препарате — дозировка должна быть достаточно удобной для приема до 30 000 ед. липазы на 1 прием пищи (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности липолитическая активность снижается в первую очередь);
   • наличие оболочки, защищающей ферменты от переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов — липаза и трипсин – быстро теряют активность в кислой среде: липаза при рН менее 4; трипсин при рН менее 3; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы);
   • маленький размер гранул или микротаблеток, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация препарата из желудка происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
   • быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки.
   Способность препарата активироваться только в щелочной среде — очень важное свойство, которое резко повышает эффективность ферментов. Так, при использовании препарата, имеющего энтеросолюбильную оболочку, всасывание жиров повышается в среднем на 20% по сравнению с такой же дозой обычного средства. Однако при ХП происходит значительное снижение продукции бикарбонатов, что приводит к нарушению защелачивания в двенадцатиперстной кишке. Это создает несколько проблем. Первая касается нарушения активации частиц ферментного препарата, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Вторая проблема заключается в том, что в кислой среде происходит преципитация желчных солей и нарушение эмульгации жира, что делает его малодоступным для расщепления липазой. Поэтому эффективность ферментной терапии может быть повышена одновременным назначением антацидов за 30 мин до и через 1 ч после еды или антисекреторных препаратов (Н₂-блокаторы, омепразол), но необходимо помнить, что антациды, содержащие кальций или магний, ослабляют действие ферментных препаратов. Возможно использование препаратов, содержащих протеолитические ферменты растительного происхождения (например, из ананаса), которые сохраняют активность при гораздо более широком диапазоне рН, чем животные.
   Значительное снижение качества жизни больного панкреатитом связано с такой, обычно забываемой, проблемой, как стойкое вздутие живота. Нередко вздутие не купируется даже при приведении заместительной терапии высокими дозами ферментов. В этом случае к проводимой терапии необходимо добавить адсорбенты (симетикон, диметикон) или использовать комбинированные ферментные препараты, содержащие адсорбирующие вещества (панкреофлэт).
   При проведении ферментной терапии панкреатита необходимо избегать препаратов, содержащих компоненты желчных кислот в своем составе, поскольку желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; а кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею.
   Разовая доза ферментов, которая рекомендуется для лечения внешнесекреторной панкреатической недостаточности, должна содержать не менее 20 000–40 000 ед. липазы. Обычно пациент должен принимать 2–4 капсулы препарата (по 20 000–25 000 ед. липазы) при основных приемах пищи и по 1–2 капсулы (по 8000–10 000 ед. липазы) при приемах небольшого количества пищи. При клинически выраженной панкреатической недостаточности обычно не удается полностью устранить стеаторею даже с помощью высоких доз препаратов, поэтому критериями адекватности подобранной дозы пищеварительных ферментов являются: увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день), снижение вздутия живота. При тяжелой стеаторее дополнительно назначают жирорастворимые витамины (A, D, E, K), а также витамины группы B.
   Лечение эндокринных нарушений при ХП аналогично лечению сахарного диабета другого происхождения, однако, учитывая наклонность к гипогликемии и калорийную недостаточность этих больных, ограничение углеводов в пище нежелательно. Более того, следует соблюдать осторожность при назначении инсулина, поскольку сопутствующее поражение печени и продолжающееся употребление алкоголя повышают риск развития гипогликемии.

Источник: Consilium-medicum.com