Гастроэнтерология: Публикации

КУПИРОВАНИЕ БОЛИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ панкреатитЕ

Губергриц Н.Б., Агапова Н.Г.

Донецкий государственный медицинский университет

Ключевые слова: хронический панкреатит, болевой синдром, лечение, ферментные препараты, анальгетики

Приди, последней мукою карая,

о боль, в мою ещё живую плоть:

мой дух горел, теперь я сам сгораю

в тебе; нет, дереву не побороть

огонь, чьи языки меня обвили;

тебя питаю и горю в тебе…

И я ли это в пекле мук моих?

Воспоминанья мечутся в огне.

О жизнь, о жизнь, ты вся — вовне.

Я в пламени. Чужой среди чужих.

Райнер Мария Рильке

Боль — обязательный симптом хронического панкреатита (ХП), т. к. на неё жалуются 100% больных. Причём, болевой синдром является доминирующим в клинике заболевания в 80–90% случаев, а симптомы функциональной недостаточности поджелудочной железы (ПЖ) и сдавления соседних органов (например, холедоха с развитием механической желтухи) преобладают значительно реже [43, 73].

Выделяют следующие варианты патогенеза панкреатической боли у больных ХП (рис. 1):

I. «Болезнь малых протоков»

·     воспалительно-деструктивные изменения паренхимы, интерстиция, капсулы ПЖ

·     повышение давления в ткани ПЖ (растяжение капсулы)

·     ишемия ПЖ (как составляющая ХП или как следствие общей абдоминальной ишемии)

·     псевдокисты и кисты ПЖ

·     внешнесекреторная недостаточность ПЖ

II. «Болезнь больших протоков»

·     внутрипротоковая гипертензия

-          деструкция протокового эпителия

III. Парапанкреатические боли

·     парапанкреатит;

·     пара- и перипанкреатический фиброз с вовлечением нервных стволов, развитием холедохо- и/или дуоденостеноза, кист сальниковой сумки

IV. Боли, связанные с осложнениями ХП со стороны других органов

·     панкреатогенные гастродуоденальные язвы

·     тромбоз селезёночной, портальной вен

·     абдоминальный ишемический синдром (ишемия других органов брюшной полости как следствие ХП)

·     раздражение (воспаление) брюшины

·     плеврит

·     компрессия и/или смещение желудка, двенадцатиперстной кишки (ДПК), портальной вены

·     соляропатия (солярит)

V. Псевдопанкреатические боли

Рис. 1. Патогенетические варианты панкреатической боли

I.     «Болезнь малых протоков» — методы визуализации (ЭРХПГ, УЗИ, КТ и др.) не выявляют расширения хотя бы одного или более панкреатических протоков.

II.     «Болезнь больших протоков» — методы визуализации выявляют расширение хотя бы одного панкреатического протока (главного или боковых).

III.     Парапанкреатические боли — связаны с вовлечением соседних тканей и/или органов в воспалительный или фиброзный процесс по продолжению.

IV.     Боли, связанные с осложнениями ХП со стороны других органов.

V.     Псевдопанкреатические боли — боли при заболеваниях других органов, при которых ошибочно ставят диагноз ХП.

Купирование боли при ХП следует начинать с лечения основного заболевания, принципы которого мы изложим конспективно, т.к. основной темой нашего руководства является панкреатическая боль, а не ХП вообще.

Основными направлениями лечения ХП являются:

-      устранение разрешающих факторов (алкоголь, ЖКБ, гипертриглицеридемия, панкреотоксические лекарственные воздействия и т.д.);

-      коррекция тонуса сфинктера Одди (спазмолитики или прокинетики)

-      антибактериальные средства при панкреатической атаке;

-      создание функционального покоя ПЖ;

-      антиоксиданты;

-      цитопротекторы.

Рамки статьи не позволяют подробно обсуждать эти направления лечения ХП. Хотим лишь подчеркнуть, что без этиотропного и патогенетического лечения основного заболевания невозможно ожидать купирования боли, связанной с ним. Отметим лишь, что спазмолитиком, который следует, безусловно, предпочесть для коррекции тонуса сфинктера Одди при ХП, является Дуспаталин (мебеверин). Это положение подробно обосновано как на основании данных литературы, так и на основе собственного опыта в нашей статье, опубликованной в 2004 г. в журнале «Сучасна гастроентерологія» [10].

К сожалению, в отношении купирования панкреатической боли проведены лишь единичные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, поэтому мы можем опираться лишь на рекомендации, отвечающие уровням С и D доказательной медицины (результаты ограниченных исследований, мнения отдельных клиницистов, опыт отдельных клиник, в т. ч. и нашей клиники). Лишь относительно некоторых препаратов уровень доказательности составляет А или В (эти ситуации мы будем специально указывать ниже).

Существует целый ряд алгоритмов купирования боли при ХП, однако все они так или иначе сводятся к двум вариантам. Первый из них рекомендован Американской Гастроэнтерологической Ассоциацией (рис. 2), второй — разработан профессорами S.T. Ammann, P.P. Toskes из Университета Флориды, США (рис. 3). Однако, и эти алгоритмы существенно различаются лишь на первом этапе. Согласно первому алгоритму (рис. 2) больному ХП для определения тактики купирования боли следует провести целый ряд инструментальных методов обследования — как неинвазивных (КТ, рентгенография верхних отделов пищеварительного тракта), так и инвазивных (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография — ЭРХПГ, ФГДС, эндоскопическое УЗИ). По результатам этих исследований, часть больных направляются для проведения хирургического вмешательства (если обнаружены стриктуры жёлчных протоков, дуоденальный стеноз, опухоль ПЖ), у части пациентов следует рассмотреть вопрос об эндоскопическом лечении (если выявлена псевдокиста ПЖ). Больные, у которых имеют место эрозивно-язвенные изменения гастродуоденальной слизистой, а также все остальные больные должны получать медикаментозную терапию, а также выполнять некоторые немедикаментозные рекомендации. Согласно второму алгоритму (рис. 3) вначале следует убедиться в правильности диагноза ХП. Однако, для этого рекомендуется предпочесть только неинвазивные тесты (функциональные исследования, выявление кальцификатов ПЖ с помощью УЗИ, КТ). При установлении диагноза ХП неинвазивными методами назначают «пробное» лечение.

Рис. 2. Алгоритм патогенетического подхода к лечению болевого синдрома при ХП (рекомендации Американской Гастроэнтерологической Ассоциации [82]).

Рис. 3. Алгоритм купирования боли при ХП (по S.T. Ammann, P.P. Toskes, 1998 [72])

Далее оба алгоритма «сливаются», и первыми лечебными действиями рекомендуют отказ от алкоголя, диету с низким содержанием жиров, ненаркотические анальгетики, ферментные препараты. Кроме того, больным предлагается вести мониторинг-дневник, а также отвечать на специальные опросники для контроля качества жизни. Различия между двумя алгоритмами на этом этапе несущественны. Так, хотя во втором алгоритме не указаны отказ от алкоголя, диета, контроль качества жизни, они изложены в комментариях к нему, как обязательные мероприятия [72]. В первом алгоритме вначале рекомендуются немедикаментозные меры, перечисленные выше, и назначение ненаркотических анальгетиков, и лишь при их неэффективности — дополнение терапии приёмом ферментных препаратов. Отличаются лишь сроки, на которые следует назначить это первое «пробное» лечение (согласно первому алгоритму — на 8 недель, а согласно второму алгоритму — на 4 недели) (рис. 2, 3).

Проанализируем эти первые лечебные действия по купированию панкреатической боли. С одной стороны, отказ от алкоголя способствует исчезновению или значительному уменьшению боли в 50–75% случаев ХП, обеспечивает улучшение ответа на анальгетики [55, 60, 69, 72, 80]. С другой стороны, алкоголь имеет анальгезирующие свойства, вызывает эйфорию, в связи с чем некоторые больные ХП определяют для себя «анальгезирующую» дозу, приём которой и уменьшает интенсивность болей, и вызывает эйфорию [24, 25, 45]. Однако, безусловно, приём алкоголя, являющегося этиологическим фактором ХП, способствует прогрессированию заболевания, поэтому отказ от алкоголя должен быть полным и пожизненным. В этом отношении напрашивается аналогия с алкогольной болезнью печени, при которой отказ от алкоголя является обязательным условием лечения, и выполнение только этой рекомендации нередко способствует снижению активности хронического гепатита или цирроза печени, а в ряде случае — даже переходу в неактивную фазу [23].

Диетические мероприятия, способствующие уменьшению болевого синдрома, включают две принципиальные рекомендации — ограничение потребления жиров до 50–60–75 г/сут (преимущество следует отдавать растительным жирам, ограничивая животные жиры) и дробный приём небольших объёмов пищи. Вообще же больным ХП с выраженным болевым синдромом назначают первый вариант диеты № 5п (по М.И. Певзнеру). Основная цель этой диеты — подавление внешнесекреторной функции ПЖ, что достигается химическим, механическим и термическим щажением. Кроме того, целью диеты является способствовать синтезу белка, предупреждению жировой инфильтрации ПЖ и печени, снижению сократительной функции желчного пузыря [8, 29].

Для химического щажения ограничивают стимуляторы панкреатической секреции: соль до 8–10 г в сутки, жиры до 50–75 г в сутки (следует воздерживаться от более резкого ограничения жиров, т.к. жиры способствуют сохранению липолитической активности препаратов), углеводы до 200 г в сутки, исключают бульоны, экстрактивные вещества, пряности, специи, жареную, тушеную, копченую пищу, ржаной хлеб, лук, чеснок, кофе. Углеводы больной получает в виде сухарей из пшеничного хлеба, отварного картофеля, киселей, каш, желе; исключаются свежеиспеченные продукты. Рекомендуются нежирные сорта мяса (курица, говядина, кролик) и рыбы, белковый омлет, нежирный творог, сливочное и растительное масла, гречневая, геркулесовая каши, слизистые вегетарианские супы. Пища готовится в вареном виде, принимается дробно — 5–6 раз в сутки, теплой. Рекомендуются также следующие виды приготовления пищи: в гриле, алюминиевой фольге, в глиняной посуде и т. д. Целесообразно обогащать рацион белками, т.к. они также способствуют сохранению активности ферментов в препаратах.

В связи со значением оксидативного стресса при ХП рекомендуют обогощать пищу антиоксидантами (витамины D, C, E, селен, метионин). Эта мера является безопасной и не увеличивает значительно стоимость рациона, но её эффективность в отношении уменьшения боли при ХП доказана в контролируемых исследованиях (уровень B) [78].

Уменьшению боли способствует включение в рацион среднецепочечных триглицеридов и гидрализованных пептидов [54].

Среди ненаркотических анальгетиков эффективность в купировании боли у больных ХП доказана для парацетамола и метамизола (уровень А). Первый препарат назначают по 0,5–1,0 г 3–4 раза в день, второй — по 2 мл 50% раствора в/м 3–4 раза в сутки. Так, в исследовании В.Т. Ивашкина с соавт. (2001) [26] показано, что назначение Солпадеина (высокоочищенный парацетамол 500 мг + кодеин 8 мг кофеин 30 мг) по 2 таблетки трижды в день в течение 5 дней существенно уменьшает боль при ХП. Выбор парацетамола обусловлен его выраженными анальгетическим, противовоспалительным свойствами, безопасностью. Интересно, что принимать парацетамол для купирования боли при ХП рекомендуют за 1 час до еды [55, 80].

При неэффективности парацетамола и метамизола для выбора анальгетиков следует обратиться к рекомендациям ВОЗ (табл. 1). С позиций доказательной медицины для купирования боли при ХП эффективен трамадол внутрь 800 мг/сут. (уровень А), антидепрессант амитриптилин 75–150 мг/сут. (уровень А). При некупируемых болях может понадобиться назначение «больших опиоидов» [4, 52], а в тяжёлых случаях — даже средств для внутривенного наркоза [48, 58, 66]. Кроме того, важно следовать дозам анальгетиков, рекомендованным Консенсусом Общества гастроэнтерологов Германии [59] (табл. 2).

Таблица 1

Рекомендации ВОЗ по купированию боли [83]

^* — дополнение нейролептиками и/или антидепрессантами может быть проведено

к любому шагу (не только IIIa)

Таблица 2

Суточные и максимальные дозы анальгетиков для купирования боли при ХП

(Консенсус Общества гастроэнтерологов Германии [59])

Необходимость превышения этих доз, т.е. недостаточная их эффективность у конкретного больного заставляют врача задуматься о правильности лечения. В частности, вновь проанализировать патогенетическую терапию и, возможно, избрать другую тактику. Ведь повышение эффективности патогенетического лечения, безусловно, будет способствовать уменьшению боли и позволит снизить дозу анальгетиков.

Для купирования боли при ХП, согласно обоим алгоритмам (рис. 2, 3), следует назначать безоболочечные ферментные препараты в сочетании с антисекреторными средствами для предотвращения инактивации ферментов препарата в кислом содержимом желудка. Обоснуем целесообразность такой рекомендации. Все ферментные препараты, которые применяются в гастроэнтерологии, имеют два аспекта действия: уменьшение болевого синдрома (ранние показания для назначения ферментных препаратов) и компенсация внешнесекреторной функции ПЖ (поздние показания) (рис. 4).

Для назначения по ранним или поздним показаниям следует предпочесть различные по составу ферментные препараты.

При поступлении в просвет ДПК ферментов собственной ПЖ или ферментов, содержащихся в препарате, они взаимодействуют с холецистокинин-рилизинг-пептидом. Он продуцируется слизистой ДПК; причём, чем меньше ферментов ПЖ в просвете ДПК, тем большее количество рилизинг-пептида продуцируется слизистой. Этот пептид является частью механизма обратной связи: при достаточном уровне панкреатических ферментов в ДПК рилизинг-пептид инактивируется ими, в результате меньше синтезируется холецистокинина, и синтез ферментов ПЖ не стимулируется. Если ферментов ПЖ в просвете ДПК недостаточно, то холецистокинин-рилизинг-пептид не инактивируется, происходит повышенная продукция холецистокинина, он поступает в кровь и стимулирует внешнюю секрецию ПЖ. В результате при наличии ХП усиливается аутолиз, повышается внутрипротоковое давление из-за увеличения объёма секрета, и боль усиливается. Следовательно, если ввести в ДПК дополнительно ферменты, то внешняя секреция ПЖ по механизму обратной связи будет тормозиться, и боль стихнет.

Рис. 4. Две группы показаний для назначения ферментных препаратов.

Важно, что главную роль в инактивации холецистокинин-рилизинг-пептида играют протеазы, в частности, трипсин [71], поэтому для купирования боли следует выбирать препараты с высоким содержанием протеаз. При поступлении протеаз ферментного препарата в ДПК через описанный выше механизм уменьшается продукция ферментов и объём панкреатического секрета, т.к. во «включении» обратной связи участвует и секретин-рилизинг-пептид, регулирующий активацию секретина, и, следовательно, влияющий на объём секрета ПЖ. В результате торможения внешней панкреатической секреции уменьшаются отёк, растяжение капсулы и протоков ПЖ, аутолиз. Это и прямо способствует уменьшению боли, и косвенно — через улучшение кровотока ПЖ [80].

Кроме высокого содержания протеаз, ферментные препараты для купирования боли должны быть безоболочечными, т.е. не иметь кислотоустойчивой оболочки, а защиту ферментов в кислой среде желудка, как было указано выше, должны выполнить сопровождающие (т.е. назначаемые параллельно) антисекреторные средства. Отсутствие оболочки у ферментного препарата для купирования боли необходимо по следующим причинам. Дело в том, что протеазы препарата должны проконтактировать с рилизинг-пептидами в начальном отделе ДПК. В случае наличия у больного панкреатической недостаточности со снижением продукции бикарбонатов происходит закисление дуоденального содержимого. В то же время, оболочка ферментных препаратов именно и защищает от кислоты, т.е. растворяется при рН 4,5–5,0. Следовательно, при закислении дуоденального содержимого оболочка препарата растворится не в начальном отделе ДПК, а ниже, и контакта протеаз препарата с рилизинг-пептидами не произойдёт, а эффект уменьшения боли не будет достигнут. Безоболочечные ферментные препараты «сработают» в отношении купирования боли независимо от уровня рН в ДПК. Т.о., при боли из-за отёка, инфильтрации ткани ПЖ и внутрипротоковой гипертензии необходимо назначать безоболочечные ферментные препараты в больших дозах (8 таблеток на приём) в комбинации с антисекреторными средствами, избирать препараты с высоким содержанием протеаз [80]. Примерами таких безоболочечных препаратов являются Виоказе-8 (480 ед. F.I.P. протеаз), Виоказе-16 (960 ед. F.I.P. протеаз), Кузим (480 ед. F.I.P. протеаз), Котазим (480 ед. F.I.P. протеаз), которые соответствуют уровню А доказательной медицины в отношении купирования боли при ХП.

Для сопровождения безоболочечных ферментных препаратов рекомендуют гидроокись алюминия и магния по 15 мл внутрь за 15 минут до и через 1 час после еды (уровень В), блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протоновой помпы. Антациды, содержащие кальций, усугубляют метеоризм и стеаторею [16, 39, 45].

Однако, в исследованиях, подтверждающих эффективность безоболочечных ферментных препаратов в уменьшении болевого синдрома, было показано, что обратная связь, описанная выше реализуется преимущественно в отношении постоянной, а не рецидивирующей боли, у пациентов без расширения протоков ПЖ и при отсутствии стеатореи, а у имеющих лишь лёгкую или средней тяжести панкреатическую недостаточность. Менее эффективным было лечение при алкогольной этиологии заболевания. С другой стороны, опубликованы результаты рандомизированного исследования, результаты которого указывают на статистическое достоверное уменьшение болевого синдрома у больных ХП при приёме двухоболочечного микросферического препарата (уровень В). Следует отметить, что больные сами регулировали дозу препарата, выбирая такую, которая приводила к снижению интенсивности боли [79]. Оказалось, что больные принимали для купирования боли 480–960 Ед. F.I.P. протеаз на приём, то есть достаточно 1–2 капсул Креона 10000 или 1 капсулы Креона 25000 (при необходимости возможен приём и большей дозы, например, разовая доза 2–3 капсулы). Важно отметить, что такое лечение было эффективным и у больных с тяжёлой панкреатической недостаточностью. И это не случайно. Ведь панкреатическая недостаточность может быть самостоятельной причиной боли при ХП.

Панкреатическая боль при внешнесекреторной недостаточности ПЖ имеет следующий патогенез (рис. 5). При экзокринной недостаточности ПЖ развивается дефицит панкреатических ферментов в просвете ДПК, вследствие чего по механизму обратной связи стимулируется продукция панкреозимина дуоденальной слизистой. Поступающий в кровь панкреозимин стимулирует, в свою очередь, панкреатическую секрецию, развивается перегрузка оставшихся секреторных элементов ПЖ. Чем секреторный потенциал ПЖ ниже, тем с большим перенапряжением в условиях панкреатической недостаточности функционирует ещё сохранившиеся дуктулоциты и ациноциты [19]. В условиях ХП это способствует усугублению аутолиза, воспалительно-деструктивных изменений ткани ПЖ. Кроме того, в случае обструкции протоков, стимуляция секреции без налаживания оттока приводит к внутрипротоковой гипертензии. Таким образом, боль усугубляется в связи с интенсификацией механизмов, характерных как для «болезни малых протоков» (то есть для ХП, который не сопровождается расширением протоковой системы ПЖ), так и для «болезни больших протоков» (для обструктивного ХП с внутрипротоковой гипертензией). В свою очередь, усугубление ХП как такового имеет следствием нарастание функциональной недостаточности ПЖ, и патогенетическое кольцо замыкается (рис. 5). Прервать эту цепь возможно, назначив классический двухоболочечный минимикросферический препарат Креон, являющийся «золотым стандартом» ферментного препарата для заместительной терапии.

Рис. 5.  Патогенез боли при внешнесекреторной панкреатической недостаточности.

Следует также учитывать, что при внешнесекреторной недостаточности ПЖ достаточно легко присоединяется вторичный энтерит, синдром избыточного бактериального роста. В результате к панкреатическим болям присоединяются схваткообразные боли в мезогастрии, типичные для энтерита, а также дистензионные боли, связанные с метеоризмом и растяжением стенки кишки. При назначении минимикросферических ферментных препаратов становится значительно менее выраженным или ликвидируется энтеропанкреатический синдром, нормализуется состав кишечной флоры. Показано, что при ХП применение панкреатина уменьшает время кишечного транзита и практически нормализует моторику кишки [3]. Таким образом, и боли, связанные с энтеритом, метеоризмом у больных ХП при назначении Креона также уменьшаются.

Справедливости ради следует отметить, что безоболочечные ферментные препараты (Кузим, Котазим, Виоказе) в Украине не зарегистрированы, а те таблетированные препараты, которые мы имеем возможность назначать больным, покрыты энтеросолюбильной оболочкой. То есть в этом отношении (но, конечно, не в отношении размера лекарственной формы) однооболочечные таблетированные препараты не имеют преимуществ перед минимикросферическими в плане растворения оболочки именно в верхних отделах ДПК. Чувствительность оболочки обеих групп препаратов к рН принципиально сходна, в связи с этим говорить о растворении оболочки таблетированных и минимикросферического препаратов, зарегистрированных в Украине, в различных отделах ДПК не имеет смысла. А, следовательно, необоснованно и утверждение, что таблетированные препараты, которыми может пользоваться украинский практический врач, более эффективны в отношении купирования болевого синдрома, чем Креон. Опубликованы результаты ещё двух рандомизированных исследований (уровень В), убедительно доказывающих эффективность двухоболочечных ферментных препаратов в купировании болевого синдрома при ХП [17, 22].

Впрочем, на практике легко добиться того, чтобы Креон оказывал по-прежнему мощный аналгетический эффект даже в условиях закисления дуоденального содержимого. Для этого достаточно сопроводить Креон ингибитором протонной помпы, фамотидином или антацидом на основе гидроокиси алюминия (не для защиты ферментов от инактивации, а для снижения степени закисления содержимого ДПК и растворения энтеросолюбильной оболочки минимикросфер препарата именно в проксимальном, хемосенсорном отделе этой кишки). Эффективность этих мер подтверждена исследованиями, соответствующими уровню А доказательной медицины [28, 61]. Удачно, что антисекреторные препараты оказывают и самостоятельный, дополнительный аналгетический эффект при ХП, а их назначение патогенетически обосновано не только в качестве сопровождения ферментных препаратов, но и как средств создания «функционального покоя» ПЖ. И ещё один способ потенцирования аналгетических свойств Креона. По мнению Г.Ф. Коротько (2002) [19], обратное торможение панкреатической секреции и обезболивающий эффект Креона более выражен при поступлении ферментов в полость ДПК натощак, поэтому целесообразно при ХП и с болевым синдромом, и с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ принимать препарат по одной капсуле и за 20 минут до еды, и в начале приёма пищи 3–4 раза в день [31]. Однако, от такой схемы при уменьшении болевого синдрома желательно отходить, так как более выраженное торможение панкреатической секреции в этом случае быстрее приведёт к снижению собственной функции ПЖ и к усложнению периода после отмены препарата, о чём мы писали выше.

При наличии у больного и болевого синдрома, и внешнесекреторной недостаточности ПЖ, или боли из-за панкреатической недостаточности следует вообще безоговорочно выбрать двухоболочечные минимикросферические ферментные препараты, которые содержат высокую активность и протеаз, и липазы, и амилазы:

Креон 10000 = 600 ед F.I.P. протеаз + 10000 ед F.I.P. липазы + 8000 ед F.I.P. амилазы

Креон 25000 = 1000 ед F.I.P. протеаз + 25000 ед F.I.P. липазы + 18000 ед F.I.P. амилазы

Выбор препарата для заместительной терапии определяется следующими факторами [11, 30]:

1.     Составом препарата (активностью входящих в него ферментов и их соотношением).

2.     Формой выпуска (для заместительной терапии нужны ферментные препараты в виде минимикросфер, микросфер, микротаблеток; двухоболочечные препараты).

3.     Уровнем рН, состоянием моторики ДПК.

4.     Адекватностью дозы и продолжительностью приёма.

Определяющим ферментом при подборе препарата для заместительной терапии является активность липазы, содержащейся в нём. Это связано с тем, что при заболеваниях ПЖ продукция и секреция липазы страдают раньше, чем амилолитических и протеолитических ферментов; липаза быстрее и более выражено инактивируется при закислении ДПК из-за снижения продукции панкреатических бикарбонатов; гидролиз липазы при её пассаже по кишке происходит раньше, чем амилазы и протеаз; при снижении рН в ДПК происходит преципитация жёлчных кислот, что усугубляет нарушение всасывания жира; экстрапанкреатические источники липазы (например, слюнная и желудочная) не могут компенсировать снижения активности панкреатической липазы [45].

Учитывая, что основное значение при подборе ферментного препарата для заместительной терапии имеет активность липазы в нём, нужно помнить, что липаза — «нежный» фермент и необходимо позаботиться о сохранении её активности в пищеварительном тракте.

Основной фактор инактивации ферментов — кислая среда желудка. Следует учитывать, что при рН < 4,0–4,5 происходит инактивация панкреатических ферментов. Так, при прохождении через кислую среду желудка «незащищенных» ферментов теряется более 80% активности липазы, более половины активности трипсина. Активность амилазы страдает меньше [3, 7, 9, 11, 16]. Более значительную инактивацию липазы объясняют действием панкреатического и кишечного соков. Кроме того, активность липазы снижается при высоком содержании протеаз в препарате [2, 3, 27]. Инактивация ферментов возможна не только в желудке, но и при снижении рН вследствие микробной контаминации тонкой кишки, при выраженном снижении продукции бикарбонатов ПЖ и закислении содержимого ДПК [7, 9, 11]. В этой же ситуации происходит осаждение жёлчных кислот, оказывающих защитное действие в отношении липазы и трипсина [7, 9, 11, 33]. Преципитация солей жёлчных кислот приводит к нарушению эмульгации жиров, уменьшению мицелл жёлчных и жирных кислот со снижением их всасывания [3, 39].

Наиболее эффективным способом сохранения активности ферментов, входящих в ферментные препараты, и прежде всего, липазы, является кислотоустойчивая оболочка [11, 49, 63].

Ферментный препарат для заместительной терапии считают эффективным, если соотношение колипаза/липаза выше единицы, т. к. дефицит колипазы (кофактора липазы) приводит к снижению активности самой липазы. Эталоном в этом отношении является Креон, в котором соотношение колипаза/липаза = 1,9. В липолитическую активность ферментного препарата вносят свой вклад карбоксилэстерлипаза и фосфолипаза А₂. Креон — препарат с высоким содержанием последних двух ферментов [49].

Чрезвычайно важна форма выпуска ферментных препаратов для заместительной терапии. Необходимо, чтобы препарат был двухоболочечным. При этом первая оболочка — капсула, содержащая микросферы, растворяется в кислой среде и высвобождает эти микросферы уже в полости желудка. Этим обеспечивается хорошее смешивание с химусом уже в желудке. Вторая — энтеросолюбильная оболочка —растворяется в дуоденальном просвете, вследствие чего в нём высвобождаются активные ферменты. Принципиален малый размер микросфер, т. к. необходима их беспрепятственная эвакуация из желудка вместе с химусом. Доказано, что при диаметре микросфер более 2,5 мм они задерживаются в желудке, т. е. развивается асинхронизм химуса и ферментного препарата [11, 27, 39, 41, 45, 68]. Креон, являющийся идеальным препаратом для заместительной терапии и для купирования боли, обусловленной панкреатической недостаточностью, имеет микросферы диаметром 0,7–1,6 мм, причём у 80% из них диаметр не превышает 1,25 мм, в связи с чем микросферы Креона являются минимикросферами [49].

Принципиальная важность малого размера минимикросфер и невозможность использования таблетированных препаратов для заместительной терапии обусловлены тем, что таблетки в кислотоустойчивой оболочке поступают в ДПК после химуса (асинхронизм). С этим связана недостаточная эффективность таблетированных ферментных препаратов для заместительной терапии.

Малый размер минимикросфер, кроме адекватного смешивания ферментного препарата с химусом, обеспечивает большую площадь соприкосновения ферментов с пищевым субстратом. Минимикросферы должны иметь собственную кислотоустойчивую оболочку для сохранения активности ферментов в полости желудка. В то же время, эта оболочка должна быть энтеросолюбильной, т. е. растворяться и освобождать ферменты при рН 5,5–6,0. Именно такой показатель рН характерен для дуоденального просвета, где ферменты и должны вступать в процесс пищеварения. Важным показателем является скорость освобождения ферментов из минимикросфер при дуоденальном рН. Так, Креон обеспечивает высвобождение более 90% ферментов при рН 5,5 и выше в течение 45 мин, в чём превосходит другие препараты [49].

Кроме отказа от алкоголя, диеты с низким содержанием жира, ненаркотических (реже наркотических) анальгетиков и ферментных препаратов первые шаги купирования панкреатическлй боли при ХП включают ведение мониторинг-дневника и контроль качества жизни пациента с помощью специальных опросников (рис. 2). При ведении мониторинг-дневника больной отмечает время приёма и качественный состав пищи (блюдо), а также время физической, эмоциональной нагрузки, время возникновения болей, средства, которыми удалось их купировать. Этот дневник служит для выявления и в последующем возможного устранения провоцирующих боль факторов. Контроль качества жизни необходим для объективизации эффективности или, напротив, неэффективности лечения в отношении болевого синдрома, т.к. другими методами сложно оценить выраженность боли, её динамику в процессе лечения.

При эффективности «пробного» лечения его следует продолжить в течение 6 месяцев (рис. 3), после чего, при отсутствии боли его можно отменить. Если боли не возобновятся, то далее можно ограничиться лишь отказом от алкоголя и уменьшением количества жиров в суточном рационе. Если же после отмены лечения боли возобновятся, то следует вернуться к терапии в прежнем объёме. Согласно тому же второму алгоритму (рис. 3), в случае неэффективности «пробного» лечения или невозможности чёткого подтверждения диагноза ХП с помощью только неинвазивных тестов, проводят ЭРХПГ для решения вопроса является ли ХП у конкретного пациента «болезнью малых протоков» или «болезнью больших протоков», т.к. тактика купирования боли при этих вариантах заболевания существенно различается [80].

Согласно первому алгоритму (рис. 2), при неэффективности «пробного» лечения встаёт вопрос об эндоскопическом лечении, если оно показано, а показано оно при «болезни больших протоков» (ЭРХПГ при следовании первому алгоритму была выполнена ещё до начала лечения). Т.е. фактически и согласно первому, и согласно второму алгоритмам (рис. 2, 3) после «пробного» лечения больные делятся на тех, кому следует проводить протоковую декомпрессию, т.е. мероприятия, направленные на снижение внутрипротокового давления (при «болезни больших протоков»), и на тех, кому такие мероприятия не показаны в связи с их бесперспективностью, абсолютной нецелесообразностью (при «болезни малых протоков»).

Протоковая декомпрессия может быть проведена эндоскопическим или хирургическим путём. Начинают, безусловно, с эндоскопического лечения ХП.

Варианты эндоскопических вмешательств при ХП [35, 47, 53, 62]:

-     сфинктеротомия главного или добавочного протоков ПЖ;

-     установка временного назопанкреатического дренажа;

-     установка эндопротеза (стента) в вирсунгов проток или холедох через место сужения или свища при его наличии (перекрывая таким образом свищ);

-     удаление камней, которому может предшествовать экстракорпоральная ударно-волновая, лазерная или контактная литотрипсия в сочетании со сфинктеротомией и последующей эндоскопической экстракцией разрушенных внутрипротоковых конкрементов.

При болях, связанных с кистами и псевдокистами ПЖ, также проводят их эндоскопическое дренирование, в результате которого боль уменьшается или исчезает в 58–100% случаев [40, 45, 73]. Для уменьшения напряжения стенок кист применяют также их чрескожное дренирование.

В случае отсутствия показаний или технической возможности проведения протоковой декомпрессии эндоскопическими методами больному следует предложить выбор между выжидательной тактикой в расчёте на постепенное самостоятельное стихание боли и применением наркотических анальгетиков, а также обсудить вопрос о хирургической декомпрессии (рис. 2, 3). Причём, доказано, что хирургическая декомпрессия эффективней эндоскопической в отношении купирования болей при ХП [74].

К методам хирургической декомпрессии относят наложение панкреатодигестивных анастомозов, причём чаще проводят продольную панкреатоеюностомию [56, 57, 70, 76]. При кистах ПЖ в случае невозможности эндоскопического дренирования проводят дренирование хирургическим путём (цистогастростомия, цистодуоденостомия, цистоеюностомия и др.).

Согласно первому алгоритму (рис. 2), денервирующие манипуляции целесообразны только при «болезни малых протоков», а согласно второму (рис. 3) — при обоих вариантах ХП.

При ХП возможен широкий спектр денервирующих манипуляций: от новокаиновых блокад (паранефральная через круглую связку печени, сакроспинальная, эпидуральная и др.), блокады, алкоголизации солнечного сплетения, его нейролизиса, введения кортикостероидов в область этого сплетения, до оперативной денервации (соляроганглионэктомия, постганглионарная симпатэктомия, торакоскопическая одно- или двухсторонняя симпатоспланхнэктомия, др.) [35, 64, 65, 72, 75, 77]. Следует использовать новокаиновые блокады не только с лечебной, но и с диагностической и прогностической целью [4, 48].

Достаточно эффективен при панкреатитах новокаин. Это связано с тем, что, кроме анестезирующего эффекта, он тормозит активность фосфолипазы А₂, снижает давление в протоках ПЖ, уменьшает тонус сфинктера Одди, оказывает антигистаминное действие [6]. Новокаин назначают внутривенно (0,25% раствор — 150–200 мл капельно или 0,5% раствор — 30–50 мл медленно); в виде гемоновокаиновых паравертебральных блокад на уровне Th8–Th12 смесью 10 мл 1–2% раствора новокаина и 10 мл гемолизированной крови больного [36, 37], в виде новокаиновых блокад панкреатодуоденальной зоны, перечисленных выше [20].

Эффективность различных денервирующих манипуляций при ХП достигает 66%, алкоголизации солнечного сплетения — 36%, причём уменьшение или исчезновение боли в 6–24 месяца [72]. Эффективность алкоголизации солнечного сплетения доказана не только при ХП, но и при раке ПЖ в рандомизированном двойном слепом исследовании (уровень А) [44, 51].

Общим недостатком операций и других денервирующих манипуляций на преганглионарных отделах вегетативной нервной системы является возникающее нарушение иннервации других органов и их анестезия, что может сопровождаться отсутствием болевого синдрома при возможном развитии внутрибрюшной катастрофы. Поэтому при ХП целесообразно стремиться к денервации только ПЖ, пересекая только постганглионарные нервные стволы [35].

Некоторые авторы к медикаментозным денервирующим средствам относят амитриптилин, доксепин [25].

Кроме протоковой декомпрессии и денервирующих манипуляций при «болезни больших протоков» показаны ферментные препараты в сочетании с анальгетиками, антисекреторные средства и, при необходимости, октреотид (рис. 3).

При «болезни малых протоков» также назначают ферментные препараты, анальгетики, антисекреторные средства, октреотид, проводят денервирующие мероприятия. Кроме того, рекомендуется парентеральное питание (рис. 3).

Парентеральное питание проводят белковыми гидролизатами и жировыми эмульсиями, которые имеют и антиферментное значение, являясь мишенями для иммобилизации циркулирующей в крови липазы [18].

При выраженном болевом синдроме голод и парентеральное питание могут быть недостаточно эффективны. В этих случаях для подавления секретинового механизма стимуляции панкреатической секреции проводят аспирацию желудочного и дуоденального содержимого через назогастродуоденальный зонд с приёмом дегазированных щелочных минеральных вод.

Удалением желудочного содержимого и дуоденального химуса достигается разрыв ферментосубстратных и парасубстратных взаимоотношений в ДПК. После окончания аспирации сложно перейти на энтеральное питание [5]. Длительный голод и аспирация нецелесообразны, т. к. усиливают темп липолиза, вызывают гипо- и диспротеинемию, метаболический ацидоз, уменьшение объёма циркулирующей крови, углубление дегенеративных изменений ПЖ, повышают риск транслокации кишечной флоры и бактериальных осложнений ХП [5, 55]. Поэтому, хотя парентеральное питание в большей мере, чем энтеральное, способствует функциональному покою ПЖ, длительность первого не должна превышать 3–4 суток. Чем дистальнее вводятся в пищеварительный тракт при энтеральном питании нутриенты, тем меньше стимулируется ПЖ, т. к. выключаются мозговая, желудочная фазы и дуоденальная подфаза секреции ПЖ [14]. Преимущества энтерального питания — уменьшение пареза кишечника; стимуляция кишечной интеграции и слизистого барьера кишки, что снижает риск бактериальной транслокации кишечной флоры в брюшную полость и гнойных осложнений; уменьшение вероятности «катетерного» сепсиса при длительной катетеризации сосудов [14]. Обычно гастродуоденоскоп проводят в тощую кишку для введения зонда, а затем через него проводят еюнальное питание. Вводимые смеси должны содержать необходимые нутриенты, электролиты, иметь низкое содержание жира (инпитан, нутрихим и др.).

При неэффективности этих вариантов терапии показано хирургическое вмешательство, но, в отличие от «болезни больших протоков», при которой показаны дренирующие операции, обеспечивающие протоковую декомпрессию, при «болезни малых протоков» проводят резекции ПЖ или радикальное удаление кист (псевдокист), если боль связана с ними (рис. 2, 3).

Хирургические методы купирования боли при «болезни малых протоков» [32, 35, 50, 56, 76]:

-     резекции ПЖ

-     проксимальные (по Whipple, пилоросохраняющая по Traverso-Longmire);

-     дистальные (хвоста, гемипанкреатэктомия, субтотальная);

-    резекции головки (по Warren – частичная, по Beger – субтотальная, по Imasizumi – тотальная, по Yasuda – тотальная);

-     секторальная;

-     сегментарная;

-     парциальная;

-     тотальная дуоденопанкреатэктомия;

-     операции при кистах (псевдокистах)

-     радикальное удаление кисты (псевдокисты).

Т.к. при обострении ХП развиваются гипергистаминемия и гиперсеротонинемия, то боль может уменьшаться при парентеральном введении антигистаминных препаратов (димедрола, пипольфена и др.), а также при лечении перитолом, который имеет и антигистаминные, и антисеротониновые свойства (по 4 мг 3 раза в день). В ряде случаев уменьшению боли способствует тиосульфат натрия, который назначают в виде 10 мл 30% раствора внутривенно медленно 10–12 дней. Препарат способствует рассасыванию очагов аутолиза, стимулирует регенерацию, снижает ферментемию [36, 37].

Для купирования болевого синдрома различные авторы предлагают для внутривенного капельного введения литические смеси [12, 13, 15, 36, 37].

Некоторые авторы для уменьшения отёка ПЖ и боли рекомендуют мочегонные (диакарб, триампур, реже — фуросемид, маннитол).

Для борьбы с болью не следует пренебрегать таким простым способом как холод на область ПЖ. Регионарная искусственная гипотермия области ПЖ снижает метаболизм в ней, приостанавливает активацию панкреатических ферментов и кининовой системы, уменьшает отек органа и, в связи с этим, обладает анальгетическим эффектом [20]. Охлаждение зоны ПЖ до 30–35°С осуществляют с помощью специальных аппаратов («Гипотерм») или пузыря со льдом [1, 81].

При резистентном болевом синдроме применяют лучевую терапию на проекцию ПЖ. Регионарная лучевая рентген-терапия также тормозит продукцию ферментов ПЖ. Этот вариант лечения используют редко — при выраженном болевом синдроме, не поддающемся другой терапии. Назначают 4–6 сеансов по 30–40 Рад.

В заключение обсуждения тактики купирования панкреатической боли при ХП хотим остановиться на спорном вопросе об ингибиторах протеаз.

Антиферментные препараты или ингибиторы протеаз, которые делятся на две группы: естественные (апротинин, пантрипин и их аналоги — контрикал, гордокс, трасилол, цалол) и искусственные (e‑аминокапроновая кислота, метилурацил, пентоксил) являются традиционными средствами торможения активности калликреин-кининовой системы. Естественные ингибиторы изготавливают из ПЖ, слюнных желез, легких животных. Препараты снижают активность в крови калликреина, вследствие чего замедляется синтез брадикинина, и уменьшается отек ПЖ, интенсивность боли. В последние годы все больше публикаций указывают на то, что естественные ингибиторы в большей мере являются антикининовыми, чем антитрипсиновыми средствами, так как трипсин при попадании в кровь быстро инактивируется собственными сывороточными ингибиторами немедленного, а позже замедленного действия. То есть, трипсин циркулирует в крови не в свободном состоянии, а в комплексе с сывороточными ингибиторами. Антиферментные препараты быстро выводятся из кровеносного русла, практически не проникают в ткань ПЖ и поэтому не могут подавлять тканевой ферментно-ингибиторный дисбаланс и ограничивать очаг аутолиза. Кроме того, вышеперечисленные средства не влияют на активность фосфолипазы А₂, которая играет важную роль в патогенезе заболевания. Все это указывает на необходимость сочетания в лечении гиперферментных панкреатитов препаратов, обеспечивающих функциональный покой ПЖ и, тем самым, уменьшающих поступление ферментов в кровь, с ингибиторами протеаз. Назначение лишь одних ингибиторов можно сравнить с лечением ожога, на который продолжает действовать огонь. Но это не значит, что от ингибиторов протеаз следует отказаться. Они оказывают выраженный противоотёчный эффект в отношении ПЖ в условиях «кининового взрыва», поэтому уменьшают боль. Кроме того, апротинин временно угнетает внутриклеточный синтез белка, а значит и экзокринную функцию ПЖ, уменьшает дисфункцию тромбоцитов, является одним из основных средств купирования геморрагических проявлений ДВС-синдрома, когда скорость фибринолиза выше скорости свёртывания [38]. Контрикал назначают в зависимости от тяжести состояния больного в дозе 20–100 тысяч аТрЕ, трасилол — 50–200 тысяч КИЕ, гордокс — 100–200 тысяч КИЕ в сутки внутривенно капельно в 2–3 приема. При необходимости доза контрикала может быть повышена до 150 тысяч аТрЕ, трасилола — до 1 млн. КИЕ, гордокса — до 1,2–1,5 млн. КИЕ [20]. По мнению Ю.В. Иванова с соавт. (1998) [15] эти препараты наиболее эффективны лишь в первые 3 суток панкреатической атаки. Эффективность естественных ингибиторов протеаз увеличивается при их введении внутриартериально, в круглую связку печени, в вирсунгов проток, эндолимфатически, в брюшную полость и парапанкреатическую клетчатку. Апротинин вводят также местно методом гальванизации. Улучшению доставки апротинина в зону панкреонекроза способствует введение декстрана [38]. Предпочтение среди естественных ингибиторов в настоящее время отдают низкомолекулярному препарату FOY (габексат мезилат), который назначают по 0,1 г (растворяют в 500 мл 5% глюкозы) внутривенно капельно 7–10 дней. Доказано, что FOY проникает в панкреациты, в лизосомы, ингибирует катепсин В, который активирует трипсиноген; мало аллергизирует; уменьшает выраженность спазма сфинктера Одди; имеет широкий ингибиторный спектр (и протеолитические, и липолитические ферменты); снижает летальность при панкреатитах [46, 67, 72]. Естественные ингибиторы содержат «балластный» белок, поэтому часто вызывают аллергические реакции (несколько реже эти реакции вызывает габексат). Препараты этой группы целесообразно сочетать с искусственными ингибиторами протеаз, которые имеют отличную от естественных ингибиторов точку приложения — они тормозят переход трипсиногена в трипсин. Эффект искусственных ингибиторов уступает влиянию естественных препаратов, поэтому как самостоятельное средство их применяют при легких формах ХП. Рекомендуемые дозы e-аминокапроновой кислоты — 5% раствор 150,0–200,0 внутривенно капельно 1–2 раза в день 10–12 дней, а затем внутрь по 1 г 3 раза в день. Положительным свойством аминокапроновой кислоты является ее неспецифический десенсибилизирующий эффект. Следует помнить, что обе группы ингибиторов протеаз повышают свертываемость крови. Показанием для их назначения является феномен «уклонения» ферментов в кровь.

На наш взгляд, врачи часто без достаточных оснований назначают естественные ингибиторы протеаз в тех случаях, когда можно было бы уменьшить ферментно-ингибиторный дисбаланс только средствами, создающими функциональный покой ПЖ. В то же время Л.И. Геллер (1994) [6] считает, что необоснованное применение контрикала, гордокса ускоряет эволюцию ХП в гипоферментный панкреатит, то есть способствует прогрессированию функциональной недостаточности ПЖ. Возможно, это связано с аутоиммунными нарушениями, которые провоцируют эти препараты [21]. Проблема чрезмерного увлечения естественными антиферментными препаратами в большей мере касается ХП, так как при любом ОП назначение этих средств обосновано. Наш клинический опыт лечения больных ХП свидетельствует об эффективности естественных ингибиторов протеаз у больных с четко очерченными рецидивами, так как при этом в патогенезе панкреатической атаки обычно доминирует отёк ПЖ. Но эти препараты малоэффективны при болевых, непрерывно рецидивирующих формах ХП, так как в этих случаях боль чаще обусловлена парапанкреатитом, соляропатией с постоянным раздражением нервных окончаний. Вновь повторяем, что вопрос о назначении ингибиторов протеаз встает только при наличии феномена «уклонения» ферментов в кровь. Ряд