Гастроэнтерология: Публикации

Дуфалак^® (лактулоза): классическое применение

и перспективы использования в лечении хронических

заболеваний печени и кишечника

 Дегтярева И.И., Скопиченко С.В., Скрыпник И.Н., Гуцало Е.В.

Украинская военно-медицинская академия, г. Киев,

Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава

Ключевые слова: лактулоза, микроэкология толстой кишки, хронический гепатит, цирроз печени, синдром раздраженной толстой кишки, кишечный дисбактериоз.

Публикация J. Bircher и соавторов (1966) "Лечение хронической портальной системной энцефалопатии лактулозой" явилась началом широкого применения лактулозы при циррозе печени (ЦП) в стадии сосудистой суб- и декомпенсации. Результаты научных исследований по применению лактулозы при печеночной энцефалопатии стали основой для разработки путей использования препарата при других заболеваниях органов пищеварения.

В настоящее время доказана безопасность применения и эффективность дуфалака (лактулозы) не только при печеночной энцефалопатии, возникающей при ЦП в стадии сосудистой декомпенсации, отечно-асцитическом синдроме, варикозном расширении вен нижней трети пищевода и кардии, но и после хирургического лечения ЦП с использованием трансъюгулярных стентов (TIPS). Лактулозу назначают также при хроническом гепатите, синдроме раздраженной толстой кишки (СРТК), ассоциированном с дисбактериозом кишечника (ДК), хроническом панкреатите с острыми атаками и сопутствующим ЦК, запоре различной этиологии, сальмонеллезе и сальмонеллезоносительстве, сахарном диабете, ожирении. Обосновано применение препарата в целях профилактики и лечения калькулезного холецистита в обеих его стадиях (физико-химической и хирургической), рака прямой кишки, гиперлипидемии (гиперхолестеринемии) [5-9, 12-17, 23, 33, 39, 40-42, 58-60, 62]. Во многих исследованиях указана целесообразность включения лактулозы в комплекс терапии больных с обтурационной желтухой, фоническими почечными заболеваниями, в том числе сопровождающимися инфекцией, кишечным и вагинальным кандидозом [5, 31, 32, 51, 63].

Изучается эффективность лактулозы при эндотоксемии, вызванной специфическим липополисахаридом, который вырабатывают протеолитические бактерии толстой кишки [49]. Лактулозу используют как средство дезинтоксикации при лучевом воздействии на организм, ожоговой болезни, лекарственном, химическом, алкогольном отравлении, при проведении дыхательного теста для установления скорости транзита содержимого по пищевому каналу и степени мальабсорбции углеводов – простых сахаров [25, 26, 29, 35].

Оригинальный механизм действия лактулозы послужил основой для целого ряда научных исследований, благодаря которым установлено взаимодействие между толстой кишкой, печенью и мозгом. В настоящее время стало ясно, что применение дуфалака для лечения портокавальной системной острой и хронической печеночной энцефалопатии не исчерпывает потенциальные возможности терапевтического действия препарата.

Молекула лактулозы - дисахарид, который является моделью, показывающей, как можно регулировать микробный состав толстой кишки и микробно-ассоциативные связи "вредной" протеолитической и "полезной" сахаролитической микрофлоры, микроэкосистему организма, метаболические процессы в нем и функциональную активность некоторых органов (толстой кишки, печени, желчного пузыря) [17, 40, 42, 63].

Интерес к изучению механизма действия и расширению показаний к применению лактулозы все больше возрастает, на 27-м заседании Европейской Ассоциации по изучению заболеваний печени (Вена, 1992 г.) организован Международный комитет по применению лактулозы (ILAC - International Lactulose Application Committee). Задачами Комитета являются: 1) изучение новых направлений применения лактулозы; 2) определение дополнительных возможностей использования лактулозы при различных заболеваниях; 3) изучение отягощенности и зависимости при длительном применении слабительных средств с различным механизмом действия [60].

Лактулозу производят путем синтеза из лактозы кисломолочных продуктов. В результате получают дисахарид, состоящий из молекул фруктозы и галактозы. Лактулоза не подвергается ферментному расщеплению в кишечнике, поскольку в тонкой кишке нет соответствующего энзима. Она транзитом достигает толстой кишки и там (в основном в правых ее отделах и поперечной ободочной кишке) под действием сахаролитической "полезной" микрофлоры: Lactobacillus bifidus, L. acidophilus, Streptococcus faecalis, распадается до низкомолекулярных жирных органических кислот с короткой цепью: молочной, уксусной, незначительного количества масляной и пропионовой. В результате содержимое толстой кишки подкисляется (рН снижается до слабокислой), в ее просвете повышается осмотическое давление. Кроме того, усиливается перистальтика толстой кишки, что способствует ускорению транзита содержимого. В кислой среде угнетается рост "вредной" протеолитической и стимулируется рост "полезной" сахаролитической микрофлоры [46, 50].

Основные моменты в истории применения лактулозы (дуфалака):

• Е. Montgomery, S.C. Hudson (1929) впервые описали лактулозу под названием "лактокетоза",

• F. Petuely (1957) определил бифидогенную активность лактулозы и назвал ее "бифидус-фактором". Этот термин применяют и в настоящее время;

• F. Mayerhofer and F. Pefuely (1959) представили лактулозу в качестве идеального слабительного средства для детей младшего возраста;

• голландская компания "Philips-Duphar В.\/." (позже "Duphar", в настоящее время "Solvay") начала производство сиропа лактулозы (1960);

• F. Ingelfmger (1965) установил возможность применения лактулозы при портосистемной печеночной энцефалопатии;

• S. Bircher и соавторы (1966) впервые сообщили об успешном применении лактулозы для лечения портосистемной энцефалопатии;

• первая официальная регистрация препарата Дуфалак^® (1967);

• S. Sherlock (1970) на международном конгрессе по гепатологии подтвердила эффективность препарата, что способствовало широкому признанию лактулозы;

• J. Birher и соавторы (1971) сообщили о диффузии газообразного (неионического) аммиака в кровь;

• R.L. Bown и соавторы (1974) на основании результатов радиотелеметрического метода продемонстрировали лактулозозависимое снижение внутриклеточной рН до 5 и менее;

• К. Hoffmann (1975) сообщил об успешной деконтаминации бактерий при хроническом сальмонеллезоносительстве;

• H.О. Conn и соавторы (1977) опубликовали результаты первого двойного слепого исследования, в котором установлена эквивалентность действия неомицина и лактулозы при лечении портосистемной энцефалопатии. Доказано преимущество терапевтической эффективности лактулозы. В дальнейшем лактулозу стали широко применять даже у больных с крайне тяжелой печеночной портосистемной энцефалопатией. И в настоящее время лактулоза занимает ведущее место в лечении хронической печеночной системной энцефалопатии;

• I.B. Jocimovic (1979) еще без научного подтверждения постулировал превентивный эффект лактулозы при колоректальном раке;

• М. Kist (1980) опубликовал результаты плацебо-контролируемого исследования эффективности применения лактулозы при сальмонеллезе;

• J.R. Thornton, K.W. Heaton (1981) сообщили о значительном снижении литогенного индекса желчи под влиянием лактулозы;

• Н. Baumjohann и соавторы (1991) продемонстрировали эффективность лактулозы при возвратном вагинальном микозе. Показана возможность профилактики инфекции мочевых путей с помощью лактулозы в плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании [51];

• L. Roncucci и соавторы (1993) опубликовали результаты контролируемого исследования по вторичной профилактике колоректальной аденомы с помощью лактулозы в сочетании с витаминами-антиоксидантами. Показаны преимущества такого сочетания по сравнению с плацебо в отношении подавления рецидивирования аденомы [58].

Показан очевидный антидиабетический эффект лактулозы [33].

Профессора S. Bircher и R. Vonk - председатели симпозиума, посвященного 30-летию применения лактулозы для лечения портосистемной энцефалопатии, назвали заседание: "После 30-летнего использования можно утверждать, что лактулоза позволяет манипулировать кишечной микрофлорой, как экосистемой, и метаболическими органами" [34, 64].

Дуфалак^® (лактулоза) назначается в дозе 1-1,5 г на 1 кг массы тела больного 2-3 раза в день через 1 ч после еды. При СРТК с ДК, ассоциированных с диарейным синдромом, запоре различного генеза дозу лактулозы следует уменьшить и подбирать индивидуально, например, в такой ситуации она составляет 40-60 мл сиропа лактулозы.

Наиболее широко используют лактулозу при ЦП, осложненном острой и хронической портосистемной энцефалопатией [6-8, 39, 44, 54]. Подкисление содержимого толстой кишки метаболитами лактулозы (дуфалака) - жирными кислотами с короткой цепью (молочной, уксусной и другими) - способствует угнетению роста протеолитической микрофлоры, которая метаболизирует белки до газообразного аммиака, индола, скатола, фенола меркаптанов, аминокислот-энцефалотоксинов (ароматических - триптофана, фенилаланина, тирозина и метионина). Вследствие угнетения роста протеолитической микрофлоры все перечисленные химические соединения образуются в значительно меньшем количестве [65]. При этом, во-первых, уменьшается тяжесть интоксикации и степень аммонигестии ("загрузки" тканей, особенно мозга, аммиаком); во-вторых, снижается синтез из ароматических аминокислот ложных нейротрансмиттеров типа октапамина вместо дофамина. Ложные нейротрансмиттеры в 50-100 раз медленнее проводят импульс, чем в значительной мере объясняется патогенез печеночной энцефалопатии [61]. В кислой среде толстой кишки газообразный аммиак превращается в неадсорбируемый NН₄-ион [5, 16].

Кроме того, жирные кислоты способствуют повышению осмотического энтерального давления, что создает условия для абсорбции аммиака из крови в толстую кишку. Угнетение роста и подавление протеолитической микрофлоры способствует снижению синтеза специфического липополисахарида - эндотоксина, который через систему фактора некроза опухолей, цитокинов и интерлейкинов стимулирует активность звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток), липоцитов (клеток Ито) и коллагенстимулирующих клеток межклеточного вещества поджелудочной железы, активирующих иммунное воспаление и фиброгенез в ней и в печени [5]. Это обусловливает целесообразность применения дуфалака при хроническом панкреатите и хроническом гепатите, поскольку препарат замедляет прогрессирование процесса и фиброз в поджелудочной железе, печени, тяжелого активного гепатита с переходом в ЦП [5-7, 26].

Под влиянием дуфалака увеличивается резко сниженное при печеночной энцефалопатии соотношение аминокислот валина, лейцина, изолейцина/фенилаланина, тирозина, триптофана [5-8, 17], что является благоприятным признаком для прогноза течения портосистемной печеночной энцефалопатии. При включении дуфалака в лечебный комплекс больных хроническим гепатитом (алкогольной, радиационной, химической, лекарственной и вирусной этиологии) и ЦП значительно повышается дезинтоксикационная функция гепатоцитов, о чем можно судить по активности основного фермента орнитинового цикла - аргиназе [8].

Подкисление содержимого толстой кишки дуфалаком способствует росту "полезной" сахаролитической микрофлоры: L. bifidus и L. acidophilus [5-8, 11, 19, 30, 34, 59]. Таким образом, дуфалак^® как пребиотик с успехом применяют при СРТК, ассоциированном с ДК, как самостоятельно, так и в сочетании с пробиотиками, содержащими лактобациллы, поскольку он создает для них условия для "приживлення" за счет снижения рН в толстой кишке, а также обеспечивает их питание за счет метаболитов дуфалака - галактозы, фруктозы и жирных кислот [5-8, 20, 22].

Подкисление среды в толстой кишке способствует повышению осмотического давления, активизации перистальтики толстой кишки, сокращая время транзита содержимого по ней. Многочисленными исследованиями показано, что дуфалак^® является эффективным осмотическим слабительным средством, не вызывающим привыкания и побочных реакций. Препарат можно назначать детям, беременным, пациентам пожилого возраста, больным, находящимся на постельном режиме [2, 9, 19, 39, 53].

Дуфалак^® значительно эффективнее широко распространенных раздражающих слабительных средств, содержащих сенну, бисакодил, которые при длительном применении вызывают канцерогенный эффект. При этом после отмены препаратов нормализующее дефекацию действие длительно сохраняется только у пациентов, которым назначали лактулозу [9, 13, 40]. При применении дуфалака не только устраняется констипация и нормализуется консистенция стула, но также резко уменьшается длительность дефекации с 28 до 5 мин [5, 8].

Назначение дуфалака (лактулозы) показано при хроническом калькулезном холецистите как в физико-химической стадии, когда повышены литогенные свойства желчи (увеличена концентрация холестерина, снижена концентрация желчных кислот и соответственно холато-холестериновый коэффициент, в осадке после центрифугирования обнаруживают микролиты), так и в хирургической стадии - при наличии холестероловых камней в желчном пузыре [13, 15, 21, 24, 55].

Под действием дуфалака угнетается активность бактериальной 7a-дегидроксилазы, которая выделяется в основном Е. coli и особенно клостридиями. Это способствует образованию вторичных желчных кислот – дезоксихолевой и литохолевой из холевой и хенодезоксихолевой. Уменьшение всасывания вторичных желчных кислот, особенно дезоксихолевой, в кровь способствует снижению литогенных свойств желчи за счет уменьшения в ней содержания дезоксихолевой, литохолевой кислот и синтеза в гепатоцитах холестерина под влиянием дезоксихолевой кислоты. Дезоксихолевая кислота способствует нарушению коллоидного состояния желчи, при этом холестерин может выпадать в осадок, образуя микролиты [55, 62]. Деконьюгазы, выделяемые в основном L. bifidus, переводят амиды желчных кислот (глико- и таурохолевые, глико- и тауродезоксихолевые) в труднорастворимые осадки, которые связывают холестерин и выводят его с каловыми массами [47], уменьшая всасывание в кровь. Таким образом, инициируя рост бифидус-фактора, лактулоза способствует выведению введенного с пищей холестерина, что предупреждает камнеобразование при физико-химической стадии калькулеза и снижает гиперхолестеринемию [42, 66]. Слабительный эффект дуфалака и уменьшение времени транзита содержимого по толстой кишке также способствуют интенсификации выведения холестерина с каловыми массами.

Благодаря подкислению содержимого кишечника лактулозу с успехом применяют при нетифозной форме сальмонеллезного энтерита и сальмонеллезоносительстве, так как бактерии погибают в кислой среде, а слабительный эффект препарата ускоряет выведение сальмонелл из организма больного с каловыми массами [36].

Лактулоза оказывает протективный эффект в отношении колоректального рака за счет уменьшения образования вторичных желчных кислот, обладающих канцерогенным эффектом [38, 62].

Длительное применение дуфалака после полипэктомии из прямой кишки значительно уменьшает рецидивирование полипов [56].

За счет способности лактулозы уменьшать транзит по тонкой кишке резко снижается всасывание глюкозы, что позволяет рекомендовать назначение дуфалака больным сахарным диабетом [33].

Лактулоза интенсифицирует выведение аммиака, мочевины, креатинина, ионов натрия и калия, поэтому препарат рекомендуют применять при хронической почечной недостаточности [63].

Показана эффективность применения дуфалака в комплексном лечении больных, подвергшихся воздействию ионизирующего излучения: при заболеваниях печени и желчевыводящих путей [24], для выведения радиоактивного цезия [29], в качестве дезинтоксикационной терапии при различных заболеваниях органов пищеварения [25].

Нами изложены основные направления применения лактулозы, однако с каждым годом показания к ее применению расширяются: различного рода интоксикации (алкогольная - лечение синдрома "похмелья", медикаментозная, радиационная), инфекции, в том числе бронхолегочные, обтурационная желтуха, состояние до и после геморроидэктомии, дивертикулез толстой кишки, псориаз, аллергический дерматит и др. [1, 23, 43, 48, 51].

Вследствие уменьшения времени транзита содержимого по тонкой и толстой кишке под влиянием дуфалака уменьшается всасывание основных нутриентов в кишечнике и их экскреция с фекалиями. Поэтому дуфалак^® может быть рекомендован при лечении ожирения с использованием редуцированной (в основном с ограничением жиров и углеводов), гипокалорийной диеты [12].

У больных с хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью в 86% случаев имеет место СРТК или хронический колит, ассоциированный с ДК. Этим больным на фоне заместительной ферментной (креон^®) и антигипоксантной (кавинтон) терапии показано назначение пребиотика дуфалака или его сочетание с пробиотиками (линекс, бифиформ, йогурт и др.) [18].

Применение препаратов кальция в сочетании с дуфалаком способствует его интенсивному всасыванию в кишечнике при остеопорозе, раке прямой кишки и других заболеваниях, связанных с дефицитом этого макроэлемента [58, 59].

Побочные реакции при применении дуфалака в больших дозах у больных с печеночной энцефалопатией, ЦП, гепатитом, ДК - метеоризм, урчание в животе, диарея – обычно проходят на 7-10-е сутки. При необходимости можно назначать препараты симетикона (эспумизан, метеоспазмил), уменьшающие газообразование и другие абдоминальные симптомы.

В настоящее время, несмотря на значительное число исследований по проблеме кишечного микробиоценоза, многие авторы определяют ДК как бактериологическое понятие (синдром), а не нозологическую форму заболевания. Следует отметить, что диагноз "клинический дисбактериоз" не отражен в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (1991).

По нашим представлениям, необходимо выделять СРТК или хронический неязвенный колит, ассоциированный или неассоциированный с ДК, поскольку большинство жалоб больных (боль в животе, метеоризм, соматогенный невроз) при наличии ДК обусловлено СРТК или хроническим колитом. Учитывая, что при СРТК в процесс вовлекается также тонкая кишка, часто вместо термина СРТК употребляют современное название - "синдром раздраженного кишечника" (СРК).

По современным представлениям, кишечные инфекции и дисбактериоз являются одной из причин, вызывающих СРТК или хронический неязвенный колит [17].

Дуфалак^® (производства компании "Солвей Фармаcьютикалз ГмбХ) назначали в дозе 1-1,5 г на 1 кг массы тела 3 раза в день через 1 ч после еды. Дуфалак^® использовали в виде двух лекарственных форм: порошка (пудры) - 10 г, который разводили водой, и сиропа с учетом, что в 15 мл его содержится 10 г активного вещества - лактулозы.

Лактулоза - синтетический дисахарид. Основным производителем ее является компания "Solvay Pharma". Генерическое название препарата - лактулоза. Для рынка компания производит препарат под различными торговыми названиями: дуфалак, бифитерал, бификрал, бетулак, гелозе, лактодель, лактикралин, цедулак, хронулак, порталак, монилак. Дуфалак^® отличается чистотой субстанции, оригинальностью технологии, удобством для пациента дозировать и употреблять препарат как в виде сиропа, так и в виде порошка (пудры); значительно менее выраженными побочными эффектами в виде метеоризма и боли в животе, чем при применении лактулозы других компаний, например, нормазе [5-7], а также синтетическим дисахаридом подобного лактулозе действия - лактитола [5, 30].

Цель исследования - изучить эффективность применения лактулозы при лечении больных ЦП в стадии сосудистой декомпенсации и наличии хронической портосистемной энцефалопатии I-II стадии, хроническим активным гепатитом (ХАГ) и СРТК, ассоциированным с ДК.

 

Материалы и методы исследования

Обследованы 193 больных с ЦП, ХАГ и СРК, ассоциированных с ДК, которые были распределены на 5 групп.

I группа - 35 больных с ЦП в стадии сосудистой декомпенсации и паренхиматозной суб- и декомпенсации, осложненным печеночной энцефалопатией І-ІІ стадии, которым назначали дуфалак^® в сочетании с базисной терапией: диуретики - фуросемид (лазикс) в сочетании с верошпироном и глюкозо-инсулино-калиевой смесью (ГИКС);

II группа (контрольная) - 42 больных с ЦП в стадии сосудистой декомпенсации и паренхиматозной субкомпенсации, которым проводили только базисную терапию: диуретики и ГИКС. Исследование всех показателей у больных I и II групп проводили через 14 сут от начала лечения.

III группа - 24 больных ХАГ: 12- алкогольной, 8 - радиационной, 4 - вирусной HBV- этиологии в стадии интеграции вирусной инфекции (в крови у всех определяли HbsAg, антиНВsAg, антиНВеАg, антиНВс IgG), что явилось основанием для отказа от противовирусной терапии. Всем больным назначали дуфалак^® на фоне базисной терапии: легален (силимарин) или симепар (10 больных) - силимарин в сочетании с витаминами группы В или гепатофальк-планта (6) - силимарин в сочетании с куркумой и чистотелом, а также триовит, содержащий витамины А, Е, С и селен. Восьми больным в качестве базисной терапии назначали эссенциале Н (эссенциальные фосфолипиды - фосфатидилхолин, обогащенный полиненасыщенными жирными кислотами в сочетании с a-токоферолом) по 2 капсулы 3 раза в день.

IV группа (контрольная) - 24 больных ХАГ токсического генеза (алкогольный, лекарственный или радиационный), которым проводили только базисную терапию (легалон, симепар или гепатофальк-планта, триовит или эссенциале Н).

V группа - 78 больных с СРК, ассоциированным с ДК I-II степени (I степени - значительное увеличение содержания одних и уменьшение - других нормальных симбионтов в местах их обычного обитания; II степени - исчезновение некоторых симбионтов вследствие повышения уровня других, а также появление таких представителей микрофлоры, которые в норме встречаются в небольших количествах либо вовсе не встречаются). У 62 больных V группы СРК, ассоциированный с ДК, протекал с диарейным, у 16 - с обстипационным синдромом.

Дуфалак^® назначали через 15-30 мин после еды по 30 мл 2 раза в день при наличии обстипации и по 20 мл 2 раза в день - при диарее. При диарее в течение 5-7 сут назначали антидиарейный препарат диоктагидраль смектит (смекта) по 1 пакетику 2 раза в день через 1,5-2 ч после еды.

При наличии СРК, ассоциированного с ДК I степени (28 больных), назначали дуфалак^® самостоятельно, при II степени (50) - дополнительно применяли линекс, бифиформ или йогурт по 1 капсуле 3 раза в день. Семи больным, у которых в каловых массах был обнаружен золотистый стафилококк, в течение 7 сут назначали кларитромицин (клацид компании "Санофи-Синтелабо", Франция) по 500 мг 2 раза в день.

У 15 больных (Va группа) обнаружен сопутствующий хронический холецистит с дискинезией по гипотонически - гиперкинетическому типу (у 18 из них - повышены литогенные свойства желчи). Этим больным дополнительно назначали сложную настойку Панкова, состоящую из 14 трав, по 1 чайной ложке за 30 мин до еды в течение 30 сут. Настойка оказывает холеретическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие, способствует уменьшению литогенных свойств желчи [10].

У 8 больных (Vб группа) с сопутствующим хроническим панкреатитом и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы дополнительно назначали креон^® 10 000 ЕД (минимикросферированная форма панкреатина) по 1-2 капсулы во время еды в течение 14-20 сут.

VI группа (контрольная) - 46 больных с СРК, ассоциированным с ДК, им проводили общепринятую базисную терапию (бактисубтил, бификол или линекс).

У всех больных проводили общеклинические исследования. У больных с ЦП и ХАГ исследовали функциональные пробы печени (активность трансаминаз, уровень билирубина, активность щелочной фосфатазы в крови, тимоловую пробу), белковые фракции сыворотки крови, протромбиновый индекс. Больным проводили эзофагогастродуоденофиброскопию (ФЭГДС), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, при необходимости, гепатосцинтиграфию с технецием (⁹⁹Тс). У больных с ЦП изучали состав аминокислоты в крови методом жидкостной колоночной хроматографии.

У больных с ЦП, осложненным печеночной энцефалопатией, вычисляли предложенный Г.О.  Конн и М.М. Либерталл [17, 40] коэффициент - соотношение аминокислот: валин, лейцин, изолейцин/тирозин, фенилаланин, триптофан, который у здоровых лиц составляет 3-3,5, а у больных с ЦП, осложненным печеночной энцефалопатией, резко снижается в зависимости от стадии и типа энцефалопатии. В проведенных исследованиях у больных с ЦП вычисляли соотношение валина, лейцина, изолейцина/тирозина, фенилаланина, поскольку триптофан невозможно определить методом жидкостной колоночной хроматографии на автоматическом аминокислотном анализаторе, требуется проведение специальной биохимической реакции, основанной на окрашивании раствора, интенсивность которого соответствует количеству триптофана. Согласно И.И. Дегтяревой с соавтором (1993), у здоровых лиц соотношение аминокислот составило 2,08-2,64, у больных с ЦП и печеночной энцефалопатией 1-М стадии оно снижено в 1,5-2,8 раза, при печеночной коме - в 4,5 раза (при этом абсолютное значение коэффициента составляло соответственно 0,89-1,64 и 0,51-0,64).

У больных ХАГ в крови определяли маркеры вирусного гепатита В и С, концентрацию малонового диальдегида (МДА), отражающую активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) [27] и активность основного фермента антиокислительной системы супероксиддисмутазы (СОД) [52].

Больным с СРК, ассоциированным с ДК, наряду с общеклиническими методами исследования, исследовали кал на дисбактериоз [28]. рН кала определяли с помощью индикаторной бумаги. Всем больным проводили ректороманоскопию, ирриго- или колоноскопию, гистологическое исследование биоптатов толстой кишки.

При сопутствующих заболеваниях желчного пузыря или поджелудочной железы в порции В желчи определяли литогенные свойства: количество желчных кислот, холестерина, вычисляли холатохолестериновый коэффициент [3]. Количество микролитов в осадке желчи после ее центрифугирования учитывали при микроскопическом исследовании. При сопутствующем хроническом панкреатите определяли активность липазы в дуоденальном содержимом [4].

Полученные результаты подвергали математико-статистическому анализу.

 

Результаты и их обсуждение

До лечения у больных с неактивным ЦП установлено повышение показателей тимоловой пробы до 7-14 ед., умеренное (0,22-0,29 г/л) увеличение содержание гамма-глобулинов в крови, незначительное повышение активности трансминаз и уровня билирубина в крови.

У больных с активным ЦП показатели тимоловой пробы были повышены до 12-24 ед., отмечено выраженное увеличение уровня гамма-глобулинов - до 0,26-0,36 г/л, активности трансаминаз, умеренное повышение уровня билирубина и активности щелочной фосфатазы в крови. У всех больных с ЦП выявлены умеренный или выраженный асцит, спленомегалия различной степени выраженности, варикозное расширение вен нижней трети пищевода и кардии I-III степени, что подтверждено при проведении УЗД и ЭГДФС.

До лечения у больных с неактивным ЦП установлено снижение общего содержания аминокислот крови - до (0,10±0,008) г/л, в норме (0,23±0,01) г/л, что свидетельствовало об угнетении аминокислотообразующей функции печени. При активном ЦП пул аминокислот увеличивался и составлял (0,21±0,01) г/л, что свидетельствовало не об интенсификации аминокислотообразующей функции печени, а о повышенном катаболизме белков в паренхиме печени вследствие выраженного цитолитического синдрома и наличия очагов некроза в ней.

У больных с ЦП в стадии паренхиматозной суб- или декомпенсации, сосудистой суб- или декомпенсации, осложненным хронической портосистемной энцефалопатией I-II степени, общее содержание аминокислот в крови чаще было снижено - до (0,16±0,008) г/л, в норме (0,23±0,01) г/л, при этом гипоаминоацидемия обусловпена снижением синтеза заменимых аминокислот в гепатоцитах. У больных с ЦП в стадии паренхиматозной декомпенсации и сосудистой суб- или декомпенсации, осложненной паренхиматозной энцефалопатией, отмечена выраженная гипераминоацидемия: содержание аминокислот составляло (0,41±0,04) г/л, что является прогностически неблагоприятным, поскольку свидетельствует о массивном некрозе ткани печени.

У всех больных с ЦП I и II группы, осложненным энцефалопатией, в крови резко увеличивалось содержание аминокислот-энцефалотоксинов: метионина - в 5-6 раз по сравнению с нормой (или в 10 раз в процентном отношении), ароматических аминокислот - фенилаланина - в 1,6 раза, тирозина - в 1,9-2,3 раза. Одновременно снижалась концентрация в крови аминокислот с боковой разветвленной цепью (валина - в 3,8-4 раза, в процентном отношении - в 2 раза; лейцина - соответственно в 3,6-4,2 и в 2,2 раза; изолейцина - в 2,7-3,5 и в 2-3 раза). При распадной форме печеночной энцефалопатии эти изменения были несколько больше выражены, чем при системной (портокавальной).

Под влиянием лечения у больных ЦП I группы достаточно быстро уменьшалась выраженность энцефалопатии - на 7-10 сут раньше, чем во II контрольной группе; улучшались сознание, контакт с больными, поведение, речь, способность концентрировать внимание, исчезали нарушения координации, дисграфия, расстройства сна и бодрствования, нормализовался эмоциональный статус (исчезли эйфория или депрессия). Это можно объяснить ацидифицирующим действием лактулозы, в результате чего снижается образование эндотоксина, аммиака, конечных продуктов распада белка (индол, скатол, меркаптаны), аминокислот-энцефалотоксинов (метионин, триптофан, фенилаланин, тирозин) в толстой кишке, связыванием газообразного аммиака с образованием неадсорбируемого NН₄-иона, повышением осмотического давления в кишечнике. Это способствовало уменьшению гипераммониемии, так как аммиак из крови адсорбировался в толстую кишку. Слабительный эффект лактулозы обеспечивает уменьшение времени транзита содержимого по кишечнику и более быстрое выведение с каловыми массами всех токсичных вышеперечисленных конечных продуктов белкового метаболизма и эндотоксина. Значительную роль в механизме терапевтического действия лактулозы при печеночной энцефалопатии играет угнетение в кислой среде толстой кишки роста "вредной" протеолитической микрофлоры, ответственной за гниение белка.

После лечения больных с ЦП I группы соотношение аминокислот увеличилось до 1,65-1,86 (до лечения 0,89-1,64, в норме у здоровых - 2,08-2,64), уменьшилась гипераммониемия. У больных с ЦП II группы (контрольной) увеличение коэффициента было незначительным (1,11-1,68) и недостоверно отличалось от такового до лечения (0,88-1,56).

У больных I группы исчезли или значительно уменьшились признаки астеновегетативного, цитолитического, холестатического синдромов и синдрома иммунного воспаления. У больных с ЦП II группы отмечена незначительная положительная динамика перечисленных синдромов после лечения. При этом соотношение аминокислот недостоверно отличалось от такового до лечения.

Переносимость дуфалака была хорошей, однако у 24 больных возникли метеоризм, диарейный синдром, боль в животе, которые обычно исчезали на 7-14-е сутки лечения. В первые 5-10 сут при наличии выраженных побочных реакций в качестве антидиарейного средства назначали смекту по 1 пакетику 2 раза в день через 1,5-2 ч после еды, а при повышенном газообразовании и абдоминальном болевом синдроме - препараты симетикона (эспумизан по 3-5 капсул или 3 чайных ложки 3 раза в день) или симетикона в сочетании со спазмолитиком альверином (метеоспазмил) - по 1 капсуле 3 раза в день. У 5 пациентов с ЦП пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в связи с возникновением гастроэнтерокардиального синдрома (загрудинная боль, экстрасистолия, тахикардия) вследствие метеоризма лактулоза отменена.

Применение дуфалака было эффективным при энцефалопатии І-ІІ степени, менее эффективным - при портокавальной энцефалопатии III степени (коме) и распадной (паренхиматозной) энцефалопатии I-II степени. Дуфалак^® малоэффективен при распадной энцефалопатии III степени (коме). Таким образом, абсолютным показанием к назначению лактулозы больным с ЦП является энцефалопатия печеночного шунтирования, когда при относительно сохраненной функции паренхимы печени преобладает фактор портокавального шунтирования и токсичные вещества не попадают для инактивации в печень; значительно менее эффективна при тяжелой паренхиматозной печеночной недостаточности с неблагоприятным исходом.

В соответствии с гипотезой о происхождении печеночной энцефалопатии, гипераммониемия и гипераммонигестия ("загрузка" аммиаком тканей, прежде всего головного мозга и мышц) сопровождаются повышением содержания аммиака в тканях и структурах мозга, гиперинсулинемией, гиперглюкагонемией. Все это обусловливает повышенный катаболизм белка и интенсивное использование в качестве источников энергии аминокислот с разветвленной цепью, составляющих около 20% всех аминокислот в белках пищи и более 60% аминокислот, попадающих в кровяное русло.

Интенсивный метаболизм аминокислот с разветвленной цепью в мышечной ткани сопровождается также поступлением в кровь ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана), которые в норме метаболизируются печенью. Повышение уровня аммиака в крови и тканях и уменьшение содержания аминокислот с разветвленной боковой цепью (валин, лейцин, изолейцин) в плазме из-за конкурентных отношений способствуют повышенному прохождению через гематоэнцефалический барьер и накоплению в ткани головного мозга метионина и ароматических аминокислот, являющихся предшественницами дофамина и норадреналина (адренергических и дофаминергических центральных нейротрансмиттеров). Избыток субстратата - ароматических аминокислот - вызывает угнетение активности ферментов в центральной нервной системе, в результате чего синтезируются ложные нейротрансмиттеры (октапамин, тирамин и др.), которые проводят нервный импульс в 50-100 раз медленнее, чем истинные. Все это обусловливает возникновение энцефалопатии [5, 6, 11, 13, 19, 44, 60].

Следует учитывать также, что при ЦП происходит интенсивный рост "вредной" протеолитической микрофлоры, ответственной за гниение белков и образование в толстой кишке дополнительного количества аммиака и аминокислот - энцефалотоксинов [6, 11, 13, 40, 60], которые всасываются в кровяное русло, также не инактивируясь в печени и проникают через гематоэнцефалический барьер. Выраженный терапевтический эффект лактулозы при лечении хронической печеночной портокавальной энцефалопатии отмечен многими исследователями [5,6, 13-16, 19, 23, 44, 54].

У больных ХАГ до лечения установлено повышение показателей тимоловой пробы до 11 -24 ед., увеличение содержания гамма-глобулинов в крови до (0,26-0,34 г/л), повышение активности аламинаминотрансферазы - более чем в 2 раза, аспартатаминотрансферазы - более чем в 1,5 раза, умеренное повышение уровня билирубина до 38-78 мкмоль/л. У 9 больных III и IV групп отмечено незначительное повышение активности щелочной фосфатазы, поэтому им во избежание усиления холестатического синдрома эссенциале Н не назначали.

После лечения у больных ХАГ III группы быстро (через 7-14 сут) исчезали или уменьшались астеновегетатив-ный, болевой, цитолитический синдром (трансаминазная активность), синдромы иммунного воспаления (уровень гамма-глобулинов и показатели тимоловой пробы), холестаза (концентрация в крови билирубина и активность щелочной фосфатазы).

Под влиянием лечебного комплекса, содержащего дуфалак®, у больных ХАГ снижалась активность ПОЛ, о чем судили по концентрации в крови вторичного продукта пероксидации клеточных мембран - МДА; повышалась активность эндогенной антиоксидантной системы, о чем свидетельствовало повышение активности ее ключевого фермента СОД.

Так, до лечения у больных ХАГ III группы концентрация МДА в крови составляла (2,9±0,05) мкмоль/л, после лечения - (0,52±0,04) мкмоль/л, в норме - (0,31±0,02) мкмоль/л; активность СОД после лечения увеличилась с (1,1±0,06) до (3,1±0,11) УЕ/мл, в норме (3,5±0,1) УЕ/мл. У больных ХАГ IV контрольной группы также наблюдали выраженную положительную динамику клинических синдромов и лабораторных показателей, однако не столь выраженную, как в III группе больных ХАГ, где в лечебный комплекс входил дуфалак^®. Особенно это касалось синдрома иммунного воспаления (показатели тимоловой пробы и гипергаммаглобулинемия). У больных ХАГ IV группы также значительно снижалась интенсивность процессов ПОЛ и активировалась эндогенная антиокислительная система, однако эти изменения были менее выражены, чем в III группе. Так, концентрация МДА в крови после лечения у больных IV группы составляла (0,95±0,05) мкмоль/л, активность СОД увеличилась с (0,9±0,11) до (2,3±0,12) УЕ/мл, в норме (3,5±0,1) УЕ/мл. Поскольку кишечный эндотоксин помимо его токсического, стимулирующего фиброз поджелудочной железы и печени действия и иммунного воспаления, является также прооксидантом, понятно, что дуфалак^® как антагонист эндотоксина оказывает непрямое антиоксидантное действие, повышая резистентность панкреацитов и гепатоцитов [8-11, 16].

Свободные радикалы и продукты ПОЛ, прежде всего, МДА активируют иммунокомпетентные клетки - звездчатые ретикулоэндотелиоциты, в том числе их коллагенообразующую функцию, а также инициируют способность липоцитов печени (клеток Ито) продуцировать коллаген. Это обусловливает фибротизацию паренхимы печени, усугубляет тяжесть течения ХАГ, еще более нарушая функциональную активность гепатоцитов и повышая риск трансформации ХАГ в ЦП [37]. Гепатопротекторы предотвращают или замедляют этот процесс. Сочетание гепатопротекторов-антиоксидантов с дуфалаком оказывает положительное синергическое действие, так как лактулоза угнетает рост протеолитической микрофлоры в толстой кишке, за счет чего снижается образование гепатотоксичных конечных продуктов распада белка (аммиака, индола, скатола, меркаптанов, метионина и др.), уменьшается нагрузка на детоксикационную функцию печени. Протеолитической микрофлорой толстой кишки продуцируется эндотоксин, который через систему фактор некроза опухолей - цитокины - интерлейкины стимулирует иммунное воспаление и коллагенообразование в печени за счет стимуляции функциональной активности звездчатых ретикулоэндотелиоцитов Под влиянием дуфалака тяжесть эндотоксемии уменьшается, поскольку в кислой среде кишечника, создаваемой лактулозой, ингибируется размножение и метаболизм "вредной" протеолитической микрофлоры, прежде всего, Е. соІi, бактероидов, клостридий [49], из внешней оболочки которых образуется кишечный эндотоксин.

У 20 больных V группы с СРК, ассоциированным с ДКI степени, в каловых массах был снижен титр бифидобактерий до 10²-10⁴ колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 г, у 8 больных - они отсутствовали. У 21 больного титр лактобактерий был снижен до 10²-10⁴ КОЕ в 1 г, у 7 больных они не определялись. Титр стрептококков снижался у 12 больных до 10²-10⁴ КОЕв 1 г. У 22 больных увеличен титр гемолитических стафилококков до 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 г, у 14 больных - негемолитических стафилококков до 10⁶-10⁸. У всех больных при исследовании бактериограммы каловых масс было увеличено количество эшерихий до 10¹⁰-10¹² КОЕ в 1 г, бактероидов до 10¹¹-10¹² КОЕ в 1 г, у 7 больных - клостридий - до 10⁶-10⁷ КОЕ в 1 г, у 5 больных -дрожжеподобные грибы до 10⁴-10⁵ КОЕ в 1 г.

После применения дуфалака у 71,4% больных с СРК, ассоциированным с ДК I степени, бактериограмма каловых масс полностью нормализовалась, у остальных - отмечена выраженная положительная динамика. Все клинические проявления ДК (метеоризм, боль в животе, урчание, диарея или обстипация) исчезли к концу курса лечения длительностью 3 нед. У 15 больных, у которых в первые дни наблюдали метеоризм, боль в животе (у 3) или понос, дополнительно применяли эспумизан, метеоспазмил или смекту в течение 5-10 сут.

При исследовании метаболической активности 64 штаммов различных видов бактерий, представителей 6 родов (L. bifidum, L. acidophilus, Bacterioides, Clostridium, Esherichia, Streptococcus) установлено, что наиболее активно ферментируют лактулозу бактероиды, бифидобактерии и клостридии. Возможный вклад в ферментацию лактулозы клостридиями оценивается невысоко из-за низкого содержания их в общем составе микрофлоры толстой кишки [66]. Авторы наблюдали снижение относительного содержания бактероидов в присутствии лактулозы вследствие снижения рН микрофлоры толстой кишки и стимуляции роста бифидобактерий в системе инкубации фекалий.

Другой важный фактор, оказывающий влияние на состав микрофлоры толстой кишки, заключается в образовании уксусной и молочной кислот при ферментации дуфалака и других углеводов, который угнетает рост Е. coli, многочисленных представителей условно-патогенной микрофлоры, дрожжей и других микроорганизмов, а метаболиты дуфалака (галактоза, фруктоза, короткоцепочечные жирные кислоты) являются "питательным" материалом и увеличивают биомассу "полезной" сахаролитической микрофлоры [45, 57]. В наших исследованиях [11] показано, что рН каловых масс больных, которым назначали дуфалак^®, снизилась с 7,8-7,6 до 6,1-5,8.

У 30 (75%) больных V группы с СРК, ассоциированным с ДК I! степени, при исследовании бактериограммы каловых масс обнаружено снижение титра бифидобактерий до 10²-10³ КОЕ в 1 г, у 10 - они полностью отсутствовали.

У 24 больных титр лактобактерий был снижен до 10¹-10³ КОЕ в 1 г, а у 16 - они не определялись. Титр стрептококков был снижен у 18 больных до 10²-10³ КОЕ в 1 г, количество гемолитического стафилококка увеличено до 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 г, негемолитического у 16 больных - до 10⁶-10⁷ КОЕ в 1 г. У 32 больных увеличен титр эшерихий до 10¹⁰-10¹² КОЕ в 1 г, у 28 - бактероидов до 10¹¹-10¹² КОЕ в 1 г у 9 – клостридий 10⁶-107 КОЕ в 1 г, у 10 - дрожжеподобных грибов 10⁴-10⁶ КОЕ в 1 г. У всех 40 больных обнаружено повышение в каловых массах титра условно патогенных энтеробактерий и неферментирующих грамотрицательных палочек до 10⁶-10⁸ КОЕ в 1 г, клостридий - до 10⁶-10⁷ КОЕ в 1 г, у 7 - золотистого стафилококка до 10²-10⁴ КОЕ в 1 г.

У больных с СРК, ассоциированным с ДК II степени, после применения дуфалака в сочетании с линексом, бифиформом или йогуртом (пробиотики, содержащие бифидо- и лактобациллы) бактериограмма каловых масс полностью нормализовалась у 70%, у 30% - нормализовался титр условно-патогенных бактерий, резко снизился титр эшерихий, бактероидов, непатогенных стафилококков, клостридий, исчезли грибы молочницы, значительно увеличился титр бифидобактерий, лактобактерий и стрептококка. У 7 больных с СРК, ассоциированным с ДК II степени, у которых был обнаружен золотистый стафилококк, дополнительное назначение кларитромицина (клацида) способствовало его эрадикации из каловых масс. рН каловых масс у больных после лечения снижался с 7,8-7,4 до 6,4-6,1.

Больным с СРК, ассоциированным с ДК, Va группы, у которых хронический холецистит сочетался с дискинезией по гипотонически-гиперкинетическому типу и выявляли литогенные свойства желчи, назначали дуфалак® и настойку сложную Панкова. После лечения исчезли клинические проявления хронического холецистита (сухость, вкус горечи, тошнота, боль в правом подреберье), у 12 больных исчезли, у 3 - уменьшились литогенные свойства пузырной желчи: концентрация холестерина уменьшилась с (2,7±0,12) до (2,16±0,13) г/л, в норме - (2,0±0,14) г/л; увеличилось содержание желчных кислот - с (15,9±0,5) до (18,2±0,25) г/л, в норме - (19,2±0,3) г/л и, соответственно, холато-холестериновый коэффициент - с (6,3±0,5) до (8,8±0,7), в норме - (9,25±0,5); не определялись микролиты в осадке желчи. Указанные изменения физико-химических свойств желчи обусловлены холеретическим эффектом настойки сложной Панкова и антихолестеринемическим действием дуфалака.

У больных Vб группы с сопутствующим хроническим панкреатитом с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы дополнительно к пребиотику дуфалаку и пробиотику бифиформу назначали новую минимикросферированную форму панкреатина - креон^®, что способствовало быстрому уменьшению интенсивности боли в верхней половине живота, метеоризма и выраженности диарейного синдрома. В дуоденальном содержимом после стимуляции (соляно-масляный тест) у всех больных повышалась активность липазы до (195±10,2) мкмоль (мл/ч), в то время как до лечения она была значительно снижена и составляла (108±12,4) мкмоль (мл/ч), в норме - (237±15,6) мкмоль (мл/ч). При этом у всех больных после лечения отмечена нормализация бактериограммы каловых масс.

У 46 больных с СРК, ассоциированным с ДК I-II степени (VI - контрольная группа), которым назначали бакти-субтил (16 больных), бификол (16), линекс (14), нормализация бактериограммы каловых масс отмечена у 5 (31,2%), улучшение - у 6 (26,6%), отсутствие изменений - у 5 (31,2%), которые применяли бактисубтил. После применения бификола бактериограмма нормализовалась у 4 (25%) больных, улучшилась - у 5 (31,2%), не изменилась - у 7 (43,7%). После лечения с использованием линекса бактериограмма каловых масс нормализовалась у 8 (50%) больных, улучшилась - у 8 (50%). рН каловых масс после применения пробиотиков без дуфалака изменялась недостоверно (до лечения составляла 7,5-7,7; после лечения - 7,2-7,6).

Проведенные исследования по применению современного пребиотика дуфалака (лактулозы) для лечения СРК, ассоциированного с ДК, как самостоятельно, так и в сочетании с пробиотиками, а при необходимости - с современными антибиотиками - макролидами (клацид) показали, что дуфалак^® (лактулоза) значительно повышает эффективность лечения по сравнению с таковой при использовании общепринятых антибактериальных препаратов. При этом наименьшей терапевтической активностью обладал бификол.

Таким образом, в работе показан высокий терапевтический эффект дуфалака (лактулозы) при применении его как самостоятельно, так и в лечебных комплексах при ЦП с хронической портокавальной энцефалопатией, ХАГ токсического генеза (алкогольным, химическим, радиационным) и СРК, ассоциированным с ДК, в том числе с сопутствующим хроническим холециститом с литогенными свойствами желчи (физико-химическая стадия холестеринового калькулеза) и хроническим панкреатитом с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, который в большинстве наблюдений сочетается с нарушением микробиоценоза толстой кишки.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 

1.       Виноградова М.А., Миргородская Л.Н., Чекалина К.И., Виноградов Н.А. Влияние нормазе (лактулозы) на течение гастроэнтерологических болезней // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 1998. - № 2. - С. 86-87.

2.       Григорьева Г.А., Гребенев Л.П., Голычевская B.C. и др. Наш опыт применения нормазе для лечения некоторых видов хронического запора // Материалы симпоз. "Применение нормазе в клинике внутренних болезней" (Киев, 2 февр. 1993 г.). - К , 1993 - С. 77-81.

3.       Громашевская Л.Л., Мирошниченко В.П., Науменко В.Н. и др. Клиническая оценка холатохолестеринового коэффициента в желчи // Сов. медицина. - 1984. - № 3. - С. 23-26.