Гастроэнтерология: Публикации

ЗАПОР: ПРИЧИНИ, СУЧАСНІ МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ

І. Чекман  О. Гуцало

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Запор - одна з основних і частих проблем серед внутрішніх хвороб. Термін "запор" лікарями, а тим більше пацієнтами усвідомлюється по-різному. В медицині нормальною вважається частота дефекацій від 3 разів на день до 3 разів на тиждень [1]. Серед населення частота дефекацій раз на день зазвичай розглядається як норма. У наш час міжнародною дослідницькою групою [2] проведені дослідження, згідно з якими діагноз "запор" встановлюють у таких випадках: 1) наявності 2 і менше дефекацій на тиждень; 2) наявності випорожнення щільної консистенції грубогрудкуватого характеру; 3) постійного натужування під час акту дефекації; 4) відчуття неповного випорожнення прямої кишки; 5) наявності вищезгаданих скарг протягом 12 міс без застосування проносних засобів. Запор супроводжує 10-15% патологій кишечнику і є не хворобою, а симптомом багатьох захворювань. Залежно від терміну існування, запори розподіляють на хронічні (основні симптоми виявляються протягом більше ніж 3 міс із останніх 12) та епізодичні. Причин запору багато. Він може бути органічним (обструктивним) і функціональним. Органічним запор вважається тоді, коли порушення випорожнення кишечнику відбувається за механічної перешкоди на шляху проходження вмісту по кишці (пухлини, поліпи, стриктури, хвороба Гіршпрунга, аномалії розвитку кишки, здавлювання кишки спайками, пухлинами ззовні). У разі функціонального запору згаданої перешкоди не існує [3]. За клінічним перебігом виділяють гострі та хронічні запори. За механізмом розвитку - кологенні (з гіпермоторною або гіпомоторною дискінезією) та проктогенні [4]. Хронічний запор може бути встановлений за наявності симптомів, зазначених у Римських критеріях II (Thommpson W.G. et al. Gut 1999; 45 (suppl. 2): 1143-7): 1) утруднення під час >1/4 дефекацій; 2) здуття живота чи твердий кал під час >1/4 дефекацій; 3) відчуття незавершеності евакуації під час >1/4 дефекацій; 4) відчуття аноректальної обструкції під час >1/4 дефекацій; 5) мануальна допомога у разі >1/4 дефекацій (наприклад "пальцьова" евакуація, підтримка тазового дна та ін.); 6) менше 3 дефекацій на тиждень (поєднання 2 або більше вищевказаних симптомів має бути протягом 12 тиж (безперервно чи ні).

Отже, серед типових причин запорів виділяють:

1.  механічні - послаблення абдомінального м'язового тиску (при емфіземі легенів, асциті, ожирінні, вентральних грижах, у осіб похилого віку), тазового дна (післяпологовий травматизм, вікові зміни), вісцероптоз;

2.     гастродуоденальні - патологія ампулярної частини прямої кишки й анального каналу (геморой, анальні тріщини, ректоцеле, целіакія, спру, синдром подразненої кишки, стеноз і дивертикульоз товстої кишки, склеродермія);

3.    нейрогенні - хвороба Гіршпрунга, хвороба Паркінсона, захворювання і травми спинного та головного мозку;

4.  метаболічні - цукровий діабет, гіпотиреоз, гіпокаліємія, гіперкальціємія при аденоматозі паращитоподібних залоз, дегідратація, порфірія;

5.     психіатричні - пригнічення рефлексу дефекації, стрес, психічні захворювання, несприятливі санітарно-гігієнічні умови;

6.   медикаментозні - застосування лікарських засобів, побічна дія яких виявляється у вигляді запору (антациди, діуретики, опіати, кодеїн, препарати заліза та вісмуту, b-блокатори, холінолітики, трициклічні антидепресанти);

7.      аліментарні - споживання бідних клітковиною, рафінованих і консервованих продуктів [5, 6].

Таким чином, причини запору поліетіологічні. Це вимагає застосування різноманітних засобів для лікування згаданої патології. У клінічній картині хронічних запорів виділяють три рівні скарг: випорожнення та кишкові прояви (метеоризм, бурчання, біль у нижній ділянці живота) [4]. Під час збирання анамнезу необхідно з'ясувати давність запорів, характер харчування, наявність можливих супутніх захворювань, вживання лікарських засобів. У процесі лікування запору необхідно звернути увагу на такі положення:

1.    Усунення причин запору (що не завжди можна зробити).

2. Використання засобів психотерапії, лікувальної фізкультури, зміна способу життя, збільшення вживання овочів, фруктів, продуктів, які містять клітковину, харчові волокна.

3.    Застосування ліків, здатних підвищувати перистальтику кишечнику.

Щодо другого положення, то слід наголосити не тільки на вживанні в достатній кількості харчових волокон, овочів, фруктів і забезпеченні всього організму клітковиною, біометалами, вітамінами, фізіологічне активними речовинами рослин, але і на ретельному дотриманні гігієнічних норм харчування. Мається на увазі передусім ретельне пережовування їжі, що сприяє кращому її перетравлюванню в травному каналі. Під час жування нервові сигнали надходять до м'язів кишечнику і посилюють його перистальтику. Ще в давні часи радили: відкусивши шматочок хліба, пережуйте його стільки разів, скільки у вас зубів, тоді не буде у вас запору.

Ефективними є також лікувальні фізкультурні вправи та масаж ділянок сигмоподібної кишки. Можна проводити масаж усієї товстої кишки по ходу проходження калових мас. Масаж товстої кишки сприяє стимуляції моторної активності кишечнику у визначений час. Для ефективності масажу слід надавлювати на кожну частину товстої кишки в напрямку від сліпої до прямої кишки, уникаючи будь-якого натискання в протилежному напрямку від фізіологічної перистальтики кишечнику.

Для підвищення активності черевних м'язів рекомендують сильно втягувати і повільно розслаблювати м'язи живота, рахуючи до 10. Таку вправу доцільно повторювати до 5 разів на день. Метою її виконання є також зміцнення м'язів тазового дна. Про відновлення перистальтики кишечнику свідчить позив до дефекації.

Інколи акту дефекації сприяє вживання вранці, за 1 год до сніданку, 1-2 склянок холодної води з 1/2 чайної ложки солі кухонної або соди питної. Деякі лікарі радять замість солі чи соди додавати 1 столову ложку пшеничних висівок.

Нормальному випорожненню кишечнику сприяє вживання продуктів, що містять клітковину: чорний хліб, капуста (у вигляді салату, варена, квашена), сливи, морква, абрикоси, столовий буряк, кисломолочні продукти, кислі фрукти, фруктові соки.

Людям, які страждають на запор, корисно з'їдати на ніч 2~3 яблука, пити узвар із сушених слив, вишень, яблук, сік з моркви, буряка, редьки посівної (20-50 мл), кефір або кисле молоко, вживати столову ложку олії (соняшникової, оливкової або кукурудзяної).

Не рекомендується вживати тонізуючі напої, особливо гарячий чай, каву, какао, а також спеції, свіжий білий хліб та інші борошняні страви, спиртні напої, зокрема вино.

Якщо вищевказані заходи не дають позитивних наслідків, доцільно починати застосовувати проносні препарати. Проносні засоби не слід вживати хворим із невизначеним діагнозом, при кишковій непрохідності, запальних процесах у черевній порожнині.

 Стимулятори рецепторів слизової оболонки шлунка та підвищення секреції залоз кишечнику

До рослин, що містять антраглікозиди, відносять крушину (рідкий екстракт, таблетки, сироп), жостір проносний (плоди), касію (сену) гостролисту (настій листя), ревінь городній (таблетки).

Антраглікозиди в кишечнику розкладаються під дією бактеріальної мікрофлори з утворенням емодину, реїну, реум-емодину, хризофанолу, хризофанової кислоти. Ці речовини всмоктуються в тонкій кишці, а виділяються в товстій, де подразнюють нервові закінчення, підвищують секрецію залоз кишечнику, сприяючи посиленню перистальтики і призупиненню запору. У разі розщеплення дубильних речовин утворюється галова кислота, що чинить в'яжучу та протизапальну дію. Наявність дубильних і пектинових речовин, слизу сприяє протизапальній, протимікробній, обволікальній і антиоксидантній дії. Після перорального застосування ефект спостерігають через 6-10 год.

Препарати, що містять антраглікозиди, набагато популярніші, ніж інші проносні медикаменти, їх уводять до складу численних проносних, печінкових і жовчогінних засобів - "медикаментів, що очищають кров". До таких комбінованих препаратів відносять сенадекс, сенаде, сенадексин, сеносайд та ін.

Останніми роками побоювання щодо безпечності згаданих препаратів обмежили їх застосування. Це обумовлено побічними ефектами препаратів, які містять антраглікозиди. По-перше, продукти розпаду антраглікозидів, підвищуючи секрецію рідини в кишечнику та зменшуючи її всмоктування, призводять до гіпокаліємії та втрати рідини. Іони калію разом з іонами кальцію підтримують нормальний тонус гладеньких м'язів кишечнику. Зменшення кількості цих іонів призводить до зниження тонусу гладеньких м'язів та посилення запору. Гіповолемія сприяє розвитку гіперальдостеронізму, що також спричинює гіпокаліємію. По-друге, продукти розпаду антраглікозидів, впливаючи на нервові закінчення кишечнику, сприяють синтезу оксиду азоту, який знижує тонус гладеньких м'язів товстої кишки, пригнічуючи їх перистальтику. Наведені побічні ефекти лежать в основі розвитку толерантності до цих медикаментів, тобто зменшення поспаблювальної дії. По-третє, є повідомлення про можливий мутагенний вплив антраглікозидів у разі тривалого застосування. Тому антраглікозиди як проносні засоби застосовуються не тривало, частіше у вигляді супозиторіїв.

Поряд із препаратами антраглікозидів, похідні дифенілметану, особливо бісакодил, також застосовують для лікування запорів. Бісакодил деацетилюється в слизовій оболонці тонкої кишки і надходить у печінку, де утворює комплекс з глюкуроновою кислотою. Після глюкуронізації в печінці комплекс бісакодил-глюкуронова кислота виділяється із жовчю в тонку кишку, а потім у товсту, де за допомогою бактеріальних ферментів відбувається руйнування цього комплексу і бісакодил виявляє поспаблювальний вплив, як і антраглікозиди.

Натрію пікосульфат, не всмоктуючись у тонкій кишці, надходить до товстої, де розщеплюється бактеріями з утворенням сульфату, який подразнює слизову оболонку, зумовлюючи поспаблювальну дію. Лікувальний ефект виявляється через 5-8 год, тоді як бісакодилу - через 8-12 год.

Рицинова олія чинить швидшу проносну дію, тому складно встановити разову дозу, яка супроводжується мінімальними побічними ефектами. Крім подразнення слизової оболонки товстої кишки, рицинова олія спричинює виділення гістаміну, що може супроводжуватися болем у животі.

 Препарати, що збільшують об'єм вмісту кишечнику

Це велика група засобів природного чи синтетичного походження, що мають спільний механізм дії (висівки, агар, морська капуста, метилцелюлоза). Ці медикаменти не всмоктуються або погано всмоктуються, створюють високий осмотичний тиск у травному тракті, запобігають усмоктування води й електролітів з просвіту кишечнику. Останній переповнюється рідиною. Це спричинює механічне подразнення барорецепторів слизової оболонки та посилення перистальтики кишок. Має місце акт дефекації. Для проносного ефекту необхідно вживати не менше 1-2 л води, а це не завжди можливо, особливо для пацієнтів похилого віку.

Призначаючи пшеничні висівки, необхідно виключити як причину запору сидром подразненої кишки, оскільки в цьому випадку має місце посилення метеоризму, що може супроводжуватися болем. Окрім того, важко підібрати оптимальну дозу пшеничних висівок.

Евакуації випорожнень зазвичай досягають через 4~6 год після застосування фортрансу, через 8-12 год після вживання агар-агару, через 24~48 год після використання макрологу (форлакс) і через 1-3 дні після вживання метилцелюлози. Застосування об'ємних засобів показано за слабко виражених запорів. Ці медикаменти виявляють недостатній ефект у випадку сповільнення проходження вмісту по кишечнику, коли має місце так званий запор повільного транзиту. Те ж саме справедливо відносно розладів дефекації у разі постільного режиму, ущільнення фекальних мас, неврологічних розладів і порушення кишкової прохідності. Тому згадані засоби часто комбінують з іншими проносними.

Серед осмотичних проносних для лікування запору застосовують практично тільки цукри, що не всмоктуються, зокрема Дуфалак™.

Інші медикаменти цієї групи проносних (сольові проносні, багатоатомні спирти, гідрофільні колоїди) призначають за потреби одноразового випорожнення кишечнику (перед рентгенологічним дослідженням, у разі дегельмінтизації, загрози крововиливу в мозок тощо).

Дуфулак™ (лактулоза) виробництва компанії "Солвей Фармацеутікалз Б.В." (Нідерланди) - це синтетичний дисахарид, який не зустрічається в природі. У препараті кожна молекула галактози зв'язана b-1,4-зв'язком з молекулою фруктози. Лактулоза надходить до товстої кишки в незміненому вигляді (лише близько 0,25-2,0% всмоктується в незміненому вигляді у тонкій кишці), оскільки тонка кишка не має ферментів для її розщеплення. Потрапляючи до товстої кишки, синтетичний дисахарид Дуфалак™ зазнає бактеріальної ферментації і гідролізу до фруктози та галактози, головним чином біфідобактеріями, меншою мірою - лактобактеріями, що призводить до збільшення їх біомаси. Лактулоза під дією сахаролітичної флори ферментується до молочної, рідше - до оцтової, мурашиної, масляної, пропіонової кислот, які стимулюють перистальтику товстої кишки, підвищують осмотичний тиск і зменшують період транзиту по ній. Леткі жирні кислоти, що є кінцевими продуктами метаболізму Дуфалаку™, окрім гіпохолестеринемічної, гіполіпідемічної, антипроліферативної, чинять, як зазначалось вище, осмотичну дію. Осмотичні процеси в товстій кишці виявляються меншою мірою, ніж у тонкій. Секреція рідини в просвіті кишки нижча, тому проносний ефект Дуфалаку™ м'якший, ніж у сольових проносних, хоча розвивається так само швидко. На відміну від осмотичних проносних засобів, які підвищують осмотичний тиск у товстій кишці в 10 разів, Дуфалак™ підвищує його в 6 разів. Цим пояснюється м'який вплив Дуфалаку™ на кишечник. Збільшення бактеріальної біомаси сприяє збільшенню об'єму фекалій і стимуляції перистальтики. Внаслідок розщеплення лактулози підвищується осмотичний тиск у товстій кишці, абсорбція води в ній дещо гальмується і об'єм фекалій зростає за рахунок збільшення кількості сапрофітних мікроорганізмів і води (випорожнення набувають м'якої консистенції). Час транзиту фекалій по кишці скорочується. Відновлення під впливом Дуфалаку™ нормальної мікрофлори кишечнику і зростання об'єму кишкового середовища стимулюють перистальтику. В процесі бактеріального розпаду Дуфалаку™ до коротколанцюгових жирних кислот знижується рН вмісту товстої кишки. За рахунок цього підвищується осмотичний тиск, що призводить до затримки рідини в просвіті кишки і посилення її перистальтики. Використання Дуфалаку™ як джерела вуглеводів і енергії сприяє збільшенню бактеріальної маси і супроводжується активною утилізацією аміаку й азоту амінокислот [7]. Кисле середовище створює умови для розвитку сапрофітних мікроорганізмів, а також переходу вільного аміаку в іонізовану форму цієї сполуки. В такій формі аміак не всмоктується і виводиться з каловими масами.

Зниження рН сприятливо впливає на функціональний стан кишкової флори і створює умови для активного розмноження сапрофітних мікроорганізмів. Лактулоза вибірково стимулює ріст молочнокислих бактерій (лактобактерій, біфідобактерій). При цьому пригнічується ріст протеолітичних бактерій, що продукують токсини. Таким чином, Дуфалак™ стимулює відновлення фізіологічного стану кишечнику та мікрофлори, тобто кишкову екосистему. Дослідження на здорових добровольцях показали, що кількість біфідобактерій у товстій кишці під впливом Дуфалаку™ збільшується в 1 000 раз. Тому Дуфалак™ варто розглядати не лише як проносний засіб, але і як препарат, що регулює кишковий мікробний стан і метаболічні процеси в цілому організмі. Отже, препарат має подвійний механізм дії - відновлює мікробіоценоз товстої кишки в якості біфідогенного фактора та лактогенного пробіотика, і збільшує об'єм кишкового вмісту за рахунок осмотичної дії і стимуляції бактеріального росту [8, 9].

Дуфалак™ не подразнює слизову оболонку кишечнику, не спричинює звикання, не вимагає збільшення дози. Навпаки, після нормалізації функції кишечнику і послаблення запору дозу медикаменту зменшують.

Крім проносного ефекту, Дуфалак™ має ще низку цінних клініко-фармакологічних властивостей: знижує концентрацію аміаку, фенолів і ендотоксинів у товстій кишці внаслідок зменшення розщеплення жирів і білків, що сприяє нормалізації кишкового середовища, перешкоджає росту патогенних грибів. Це дає змогу застосовувати Дуфалак™ для лікування кишкового дисбіозу. Дуфалак™ також зменшує в крові рівень тригліцеридів, і особливо холестерину, підвищує антитоксичну функцію печінки. Тому Дуфалак™ є золотим стандартом у лікуванні печінкової енцефалопатії.

Дуфалак™ застосовують у комплексному лікуванні хворих із хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі. Лікувальний ефект Дуфалаку™ зумовлений не лише проносною дією, а й властивістю регулювати обмінні процеси в організмі, зменшуючи навантаження на нирки аміаку, фенолу, фосфатів.

Дуфалак™ має дуже низьку харчову цінність, тому не спричинює збільшення маси хворого. Перевага цього препарату також у тому, що він не порушує всмоктування продуктів харчування. Оскільки Дуфалак™ не зумовлює підвищення рівня цукру в крові, його доцільно призначати хворим на діабет.

Дослідження  вітчизняних і зарубіжних педіатрів свідчать, що у дітей середнього та підліткового віку запори зустрічаються досить часто. Серед проносних засобів найдоцільнішим є застосування Дуфалаку^ш. Діти добре переносять препарат у будь-якому віці (з перших днів життя), побічні ефекти виникають дуже рідко [10].

Запори - важлива проблема для людей похилого віку, зі складною патологією інших органів, обмеженням рухової активності. У цієї категорії хворих Дуфалак™ є оптимальним проносним засобом [11]. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку, оскільки від 10 до 20% хворих, старших 60 років, хворіють на цукровий діабет II типу. Препарат доцільно застосовувати для лікування запорів у діабетиків, адже він не абсорбується.

Лікувальна цінність Дуфалаку™ у геріатричних пацієнтів зумовлена не лише тим, що цей препарат діє м'яко, без різкого впливу на дефекацію, не порушуючи баланс електролітів і рідини, нормалізуючи обмін жирів. Важливою властивістю Дуфалаку™ є те, що він не викликає тахіфілаксії.

Проносний ефект Дуфулаку™ виявляється вже через кілька годин. Мають місце випадки, коли такий ефект препарату з'являється лише на 2-й чи 3-й день від початку лікування. Це спостерігають у людей з явищами вираженого дисбактеріозу, який часто супроводжується запором. На початку лікування Дуфалаком™ можуть мати місце такі побічні ефекти, як метеоризм, який спонтанно зникає через 7-10 днів від початку застосування препарату. Дозу Дуфалаку™ визначають індивідуально для кожного пацієнта. У цілому вона складає 30-45 мл на день, підтримувальна доза становить 20 мл.

Препарати, що розм'якшують калові маси

До цієї групи препаратів належать мигдалева олія, масло вазелінове, рідкий вазелін, які після вживання всередину не всмоктуються, розм'якшують калові маси, внаслідок чого легше відбувається акт дефекації. Однак такі медикаменти не можна застосовувати тривало.

Засоби, що відновлюють функцію мікрофлори кишечнику

Запор досить часто супроводжується явищами дисбактеріозу. При цьому доцільно застосовувати засоби, що відновлюють функцію мікрофлори кишечнику. Про- і пребіотики модулюють композицію мікробів товстої кишки людини. До пробіотиків відносять живі мікробіологічні та харчові добавки (йогурти, ацидофільне молоко, біокефір, які отримують шляхом ферментації молока за допомогою корисних бактерій, а також препарати живих культур - біфідобактерій, ацидофільних (лактобактерин, біфідумбактерин, колібактерин, біоспорин). Пребіотики є інгредієнтами їжі, які ефективно допомагають організму хазяїна вибірково стимулювати чи пригнічувати ріст бактерій товстої кишки і таким чином відновлювати здоров'я. До пребіотиків відносять дисахариди, що не перетравлюються: лактулозу (Дуфалак™), лактитол, харчові волокна, особливо пектини [5,12].

Аналіз даних літератури та власний клінічний досвід показує, що оптимальним проносним засобом з фізіологічним механізмом дії є Дуфалак™. Позитивними клініко-фармакологічними властивостями Дуфалаку™ слід вважати:

1.     Фізіологічний механізм проносної дії: послаблювальний ефект розвивається внаслідок збільшення об'єму вмісту кишечнику, відновлення нормальної мікрофлори в товстій кишці, покращання функції печінки.

2.     Дуфалак™ ефективний при запорах будь-якої етіології, виявляє послаблювальний вплив у людей різного віку, не погіршує перебіг хронічних захворювань.

3.      Дуфалак™ покращує якість життя, не спричинює звикання, добре переноситься хворими, безпечний для грудних дітей, вагітних жінок, людей похилого віку. Під час його застосування рідко виникають побічні ефекти.

Література

1.    Rendtorf R.C.,Kashgarian M. Dis. Colon // Rectum. - 1967. - Vol. 10. - P. 222-228.

2.    Whitebead W.E., Chaussade S., Corazzini E., Kumar D. // Gastroenterol. Int. - 1991. - Vol.  3. - P. 99-113.

3.    Захараш М.Л., Кравченко Т.Г. Диагностика и лечение хронических запоров // Сучасна гастроентерологія. - 2002. - № 3. - С. 30-34.

4.    Златкина А.Р. Проблемы выбора слабительных средств в лечении хронических запоров // Фарматека. - 2002. - № 9.  - С. 53-56.

5.  Дегтярьова І.І., Скрипник І.М., Скопиченко С.В. Застосування сучасних проносних засобів при обстипаційному синдромі // Ліки. - 2000. - № 5. - С. 85-88.

6.    Опанасюк Н.Д. Запоры: дифференциальная диагностика, современные подходы к лечению // Doctor. - 2002. - № 2. - С. 26-29.

7. Хавкин А.И., Бельмер С.В., Вслынцев Г.В., Жихарева Н.С. Функциональные заболевания пищеварительного тракта у детей. Практическое руководство.

8.    Shiller L.R. Review article: the therapy of constipation // Aliment. Pharmacol. Ter. - 2001. - Vol. 15,  № 5. - P. 749-763.

9.     Hallmann F. Toxity of commonly used laxatives // Med Scl. Monit. - 2000. - Vol. 6,  № 3. - P. 618-628.

10.   Алиева Э.М. Опыт использования препарата Дуфалак у детей с функциональными запорами // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т. 1,  № 2.

11.   Белоусова Е. Запор в пожилом возрасте // Врач.

12.   Дегтярева И.Л. Заболевания органов пищеварения. - К: Демос, 1999. - С. 103-111.

13.   Машковский М.Д. Лекарственные средства. - В 2 т. - X: Торсинг, 1998. - Т. 1. - 560 с., Т. 2. - 592 с.

14.   Clausen M.R.., Mortensen P.B. Lactulose. Disaccharides and colonic flora. Clinical consenqueces // Drugs. - 1997. - Vol. 53. - P. 930-942.

15.   Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders. - Boston-New-York-Toronto-London: Little, Brown and company, 1994. - 370 p.

16.   Terada A., Hara H., Kataoka M., Mitsuoka T. Effect of lactulose on the composition and metabolic activity of the human faecal flora // Microbial Ecology in Health and Disease. - 1992. - Vol. 5. - P. 43-50.

17.   Tramante S.M., Brand M.B., Mulraw C.D. et al. The treatment of chronic constipation in adult. A systematic review // J. Gen. Intern, Med. - 1997. - Vol. 12. - P. 15-24.

18.  Vank R.J. (ed.). Manipulation of colonic flora as ecosystem and metabolic organ: consequences for the organism. (Proceedings of the symposium: Lactulose - 30 years after, June 1996, Witten, Germany) // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32 (Suppl. 222). - P. 1-114.

19.   Weber F.L.Jr. Effects of Lactulose on nitrogen metabolism // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32 (Suppl 222). - P. 83-87.

Статья в формате .doc.