Заболевания билиарного тракта: современные концепции патогенеза и терапия. Современные представления о патогенезе желчнокаменной болезни

В первой половине прошлого века холелитиаз рассматривался как заболевание желчного пузыря, ведущим фактором которого является воспаление стенки желчного пузыря, приводящее к разрушению и отслаиванию клеток, являющихся источником холестерина. В 60-х годах Small и Rapo изучили физико-химические особенности желчи, перенасыщенной холестерином, и показали, лежащую в основе данного процесса избыточную секрецию холестерина печенью. Соответственно, холестериновые камни стали рассматриваться как следствие метаболических заболеваний печени. И только в 80-х годах вновь обратили более пристальное внимание на роль самого желчного пузыря, нарушение его опорожнения, как на фактор, существенно влияющий на камнеобразование. В течение последних десяти лет, третий орган – кишечник – рассматривается как важный фактор, влияющий на образование конкрементов. Нарушенный интестинальный транзит, возможно, приводит к увеличению концентрации гидробофной соли дезоксихолевой кислоты.

Как известно, холестерин является относительно малорастворимым амфифильным веществом. Его растворимость в воде составляет приблизительно 20 х 10^-9 М, но в пузырной желчи 20 х 10^-3 М холестерина могут находится в растворенной форме. Повышение растворимости объясняется вхождением холестерина в мицеллы вместе с солями желчных кислот и фосфолипидами (в основном, с фосфатидилхолином). Надо отметить, что растворимость холестерина в мицеллах, образованных исключительно солями желчных кислот невысока, в то время как наличие в составе мицелл фосфатидилхолина обеспечивает значительное повышение растворимости холестерина. Перенасыщение происходит в том случае, если поступает избыточное количество холестерина или имеется недостаток солей желчных кислот и фосфатидилхолина. В настоящее время полагают, что решающее значение имеет в первую очередь избыточный синтез холестерина, а не недостаточная концентрация солей желчных кислот и фосфатидилхолина. Избыточное количество холестерина формирует холестериновые везикулы, которые представляют собой сферические частицы с билипидным слоем из холестерина и фосфолипидов. В результате агрегации и слияния этих частиц образуются холестериновые кристаллы, являющиеся первой стадией процесса образования камней. Как известно, в желчь также секретируется большое количество белов (аполипопротеины А1 и А2, аминопептидаза N, муцин, иммуноглобулины, фосфолипазы А2 и С и другие), которые могут также воздействовать на процесс кристаллизации холестерина, усиливая или ингибируя его.

Поступление пищи в двенадцатиперстную кишку приводит к опорожнению желчного пузыря на 70-80 % от его объема в межпищеварительный период и запускается гормоном холецистокинином. Состояние моторики желчного пузыря может также влиять на камнеобразование и базовая концепция здесь относительно проста: нарушенное опорожнение желчного пузыря увеличивает время задержки желчи, способствуя таким образом кристаллизации холестерина. Кроме того, в случае адекватного опорожнения желчного пузыря даже уже образовавшиеся кристаллы холестерина выводятся в двенадцатиперстную кишку, тогда как при нарушенном опорожнении они агрегируют в макроскопические конкременты. Действительно, проведенные исследования у пациентов c желчнокаменной болезнью показали, что у них наблюдается недостаточное опорожнение желчного пузыря или уменьшение количества выделяемой желчи после приема пищи. Даже у пациентов с нормальным опорожнением желчного пузыря согласно этим критериям часто наблюдается увеличенный объем желчного пузыря в межпищеарительный период и увеличенный остаточный объем после опорожнения, несмотря на достаточное количество желчных кислот, выделяемых в ответ на прием пищи.

Традиционно полагали, что наполнение желчного пузыря происходит только в межпищеварительный период. Проведенный исследования с использованием сцинтиграфических методов и ультразвука с пошаговым измерением в одну минуту показали, что наполнение и опорожнение желчного пузыря происходит импульсно, частые и короткие периоды наполнения и опорожнения чередуются и, таким образом, баланс между ними определяет конечный результат: наполнение или опорожнение желчного пузыря. Доказано, что постпрандиальное опорожнение и наполнение желчного пузыря и рециркуляция желчных кислот значительно снижены у пациентов с желчнокаменной болезнью. Хотя нарушения моторной функции желчного пузыря могут быть вторичны и развиваться как результат воздействия конкрементов, тем не менее, нарушения моторной функции желчного пузыря отмечаются на ранних стадиях желчнокаменной болезни, до образования камней и, соответственно, выступают в качестве фактора, благоприятствующего образованию конкрементов. Надо отметить, что нарушения моторики желчного пузыря часто коррелируют с такими состояниями как беременность, ожирение, диабет, низкокалорийная диета и парентеральное питание. Показано, что ежедневные инъекции холецистокинина во время парентерального питания или включение небольшого количества жира в диету в период быстрой потери веса восстанавливают моторику желчного пузыря и значительно снижают риск образования конкрементов.

Согласно данным последних научных исследований, предполагается, что кишечник также вовлечен в процесс камнеобразования. Желчный пузырь и тонкий кишечник определяют рециркуляцию желчных кислот и скорость их прохождения через печень. У пациентов с желчнокаменной болезнью время транзита по тонкому кишечнику и, в целом, по кишечнику увеличено. Каким образом может быть объяснена связь между увеличенным временем транзита и желчнокаменной болезнью? Необходимо помнить, что желчнокаменная болезнь наиболее распространена в западных обществах и симптомы, характерные для желчнокаменной болезни – боль в правом подреберье с иррадиацией или без в спину, тошнота, диспепсические расстройства – не являются строго специфичными. Эти симптомы также могут быть вызваны запором, поскольку они часто проявляются в ответ на изменение диеты или лекарственную терапию. Исследования по поводу данных жалоб часто приводят к обнаружению конкрементов, о которых пациенты не подозревают.

Полагают, что гидрофобная соль дезоксихолевой кислоты может быть связующим звеном между нарушенной моторикой кишечника и литогенностью желчи. Основными желчными кислотами у человека являются холевая и хенодезоксихолевая кислоты, первичные желчные кислоты, синтезируемы в печени из холестерина. Вторичная дезоксихолевая кислота образуется в дистальных отделах тонкого кишечника и в толстой кишке из холевой кислоты под влиянием бактериальной 7-альфа-дегидроксилазы. Дезоксихолевая кислота частично абсорбируется из кишечника и вовлекается в рециркуляцию желчных кислот после конъюгации с таурином или глицином в печени. Увеличенное время транзита по кишечнику усиливает образование дезоксихолевой кислоты в результате бактериального метаболизма, а уменьшение времени транзита оказывает противоположный эффект.

Как результат, количество дезоксихолевой кислоты варьирует значительно – от 10 до 30 % от общего пула желчных кислот. Результаты ряда исследований показали, что у пациентов с желчнокаменной болезнью увеличено количество грам-положительных анаэробных бактерий и увеличена их 7-альфа-дегидроксилазная активность в слепой кишке по сравнению с контрольной группой. Была установлена корреляция между замедленным транзитом по кишечнику, увеличенной долей дезоксихолевой кислоты, перенасыщением желчи холестерином и образованием конкрементов. Следующий вопрос, который возникает: каким образом увеличенная концентрация дезоксихолевой кислоты в желчи оказывает литогенный эффект? Предполагается, что дезоксихолевая кислота может влиять на литогенность желчи и образование конкрементов через ряд механизмов. Во-первых, дезоксихолевая кислота может сама по себе замедлять время транзита по кишечнику, что увеличивает всасывание холестерина и по механизму положительной обратной связи способствует образованию самой дезоксихолевой кислоты. Во-вторых, дезоксихолевая кислота может усиливать секрецию холестерина в желчь, воздействую на каналокулярную мембрану гепатоцита, где холестерин находится в сфингомиелиновых доменах. В-третьих, дезоксихолевая кислота усиливает кристаллизацию холестерина в желчи, дестабилизируя везикулы с холестерином.

Помимо описанных выше механизмов, связанных непосредственно с эффектами дезоксихолевой кислоты, не меньшее значение имеет нарушение координации между моторной функцией желчного пузыря и кишечником в межпищеварительный период. Как показано на рисунке 1, значительное опорожнение желчного пузыря происходит и в межпищеварительный период (на 20-30%, после приема пищи на 70-80 %) в интервале между первым и вторым часом мигрирующего моторного комплекса (ММК) и связано с повышением уровня мотилина в плазме крови. ММК, который возникает в межпищеварительный период, состоит из трех фаз: в течение фазы 1 сократительная активность отсутствует, в течение фазы 2 наблюдается некоторая иррегулярная активность, и во время фазы 3 отмечаются регулярные, координированные сокращения. У здоровых людей значительное опорожнение желчного пузыря и повышение мотилина в плазме крови наблюдается перед началом фазы 3. Пациенты с желчнокаменной болезнью имеют меньшую частоту циклов ММК и измененный паттерн выделения мотилина по сравнению с контролем. Межпищеварительный период, особенно ночью, по всей видимости, наиболее благоприятный момент для формирования конкрементов. В течение этого периода перенасыщение желчи холестерином достигает максимально уровня в результате сниженной секреции желчных кислот и увеличения секреции холестерина. Таким образом, меньшая частота циклов ММК и отсутствие опорожнения желчного пузыря в межпищеварительный период, которые являются в норме защитными механизмами, приводит к перенасыщению желчи холестерином, кристаллизации и образованию конкрементов. Кроме того, интересно отметить, что абсорбция холестерина стенкой желчного пузыря служит защитным механизмом, препятствую кристаллизации холестерина в этих условиях. Данный механизм включается в условиях нарушенного опорожнения желчного пузыря. Однако в условиях длительно протекающих нарушений, его резерв истощается. На рисунке 2 представлена схема факторов, влияющих на образование конкрементов.

Рис. 1. Связь мигрирующего моторного комплекса с сокращениями желчного пузыря

Мигрирующий моторный комплекс возникает с периодичностью один раз в 1-2 часа в межпищеварительный период и состоит из трех фаз. Значительные сокращения желчного пузыря происходят перед началом фазы 3 и связаны с увеличением уровня мотилина в плазме крови.

Рис. 2. Патогенетические механизмы камнеобразования

Таким образом, терапия, как самой желчнокаменной болезни, так и состояний приводящих к ее развитию, в первую очередь речь идет о дисфункциях билиарной системы и о хроническом холецистите, должна включать и средства, направленные на восстановление моторной функции кишечника. Поскольку заболевания билиарной системы часто сопровождаются развитием болевого синдрома, то часто назначаются спазмолитические препараты разных групп. С учетом современных представлений о патогенезе желчнокаменной болезни, необходимо учитывать не только эффективность спазмолитического препарата в купировании боли, но и его влияние на моторную функцию кишечника. Замедление кишечного транзита, выступающее в качестве одного из патогенетических механизмов развития желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита, предъявляет особые требования к спазмолитическому препарату.

Спазмолитический препарат должен оказывать нормализующее и восстанавливающее действие на моторику кишечника, не вызывать атонии, которая в данных условиях будет способствовать углублению патологического процесса. Из всего спектра имеющихся спазмолитических препаратов наиболее соответствует предъявляемым требованиям мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин^®).

Мебеверин (Дюспаталин^®) обладает избирательным действием в отношении сфинктера Одди. Показано, что мебеверин в 20-40 раз эффективнее папаверина по способности релаксировать сфинктер Одди. Особенностью препарата Дюспаталин^® является то, что гладкомышечные сокращения подавляются мебеверином не полностью, что сохраняет нормальную перистальтику после подавления гипермоторики. Исследования показывают, что мебеверин обладает двумя эффектами. Первое, препарат оказывает антиспастический эффект, снижая проницаемость клеток гладкой мускулатуры для Na+. Второе, он непрямым образом уменьшает отток К+, и, соответственно, не вызывает гипотонию. Кроме того, в случае гипотонического состояния кишечника, мебеверин проявляет прокинетическое действие и восстанавливает нарушенный транзит по кишечнику.

Важным обстоятельством является то, что Дюспаталин^® не действует на холинергическую систему и поэтому не вызывает таких побочных эффектов как сухость во рту, нарушение зрения, тахикардию, задержку мочи, запор и слабость. Дюспаталин^® эффективен и безопасен при длительном применении в равной степени и у молодых, и у пожилых. Эффект препарата развивается быстро (через 20-30 минут после приема капсулы) и продолжается длительно (достаточно принимать по 1 капсуле 2 раза в день).

Список литературы

1. Hiele M, Ghoos Y, Rutgeerts P, Vantrappen G: Starch digestion in normal subjects and patients with pancreatic diseases, using a «CO.; breath test. Castroenterology 1989, 96:503-509.
2. Layer P, Zinsmeister AR, DiMagno EP: Effects of decreasing intraluminal amylase activity on starch digestion and postprandial gastrointestinal function in humans. Gastroenterology 1986, 91:41-48.
3. Read NW, McFarlane A, Kinsman RJ, et al.: Effect of infusion of nutrient solutions into the ileum on gastrointestinal transit and plasma levels of neurotensin and enterogluca-gon. Castroenterology 1984, 86:274-228.
4. Spiller RC, Trotman IF, Higgins BE, et al.: The ileal brake-inhibition ofjejunal motility after ileal fat perfusion in man. Cut 1984, 25:365-374.
5. Layer P, Peschel S, Schlesinger T, Coebell H: Human pancreatic secretion and intestinal motility: effects of ileal nutrient perfusion. Am f Physiol 1990, 258.-G196-G201.
6. Layer P, Schlesinger T, Coebell H: Modulation of periodic interdigestive gastrointestinal motor and pancreatic function by the ileum. Pancreas 1993, 8:426-432.
7. Keller J, Riinzi M, Goebell H, Layer P: Duodenal and ileal nutrient deliveries regulate human intestinal motor and pancreatic responses to a meal. Am / Physiol 1997,272:G632-G637.
8. DiMagno EP, Layer P: Human exocrine pancreatic enzyme secretion. In The Pancreas: Biology, Pathobiology, and Diseases, edn 2. Edited by Go VLW, et al. New York: Raven Press; 1993:275-300.
9. Borgstrom B, Dahlqvist A, Lundh G, Sjovall J: Studies of intestinal digestion and aborption in the human. / Clin Invest 1957,36:1521-1536.
10. Layer P, Co VLW, DiMagno EP: Fate of pancreatic enzymes during aboral small intestinal transit in humans. Am J Physiol 1986,251:G475-G480.
11. Granger M, Abadie B, Marchis-Mouren G: Limited action oftrypsin on porcine pancreatic amylase: characterization of the fragments. FEBS Lett 1975, 56:189-193.
12. Holtmann G, Kelly DG, Stemby B, DiMagno EP: Survival of human pancreatic enzymes during small bowel transit: Вffect of nutrients, bile acids, and enzymes. Am J Physiol 1997, G553-G658.
13. Kelly DG, Stemby B, DiMagno EP: How to protect human pancreatic enzyme activities in frozen duodenal juice. Gastroenterology 1991, 100:189-195.
14. Thimvengadam R, DiMagno EP: Inactivation of human lipase by proteases. Am f Physiol 1988, 255:G476-G481.
15. Langkisch PG, Lembcke B, Wemken G, Creutzfeldt W:
16. Functional reserve capacity of the exocrine pancreas. Digestion 1986, 35:175-181.
17. Layer P, von der Ohe MR, Hoist JJ, et al.: Altered postprandial motility in chronic pancreatitis: role of malabsorption.Gastroenterology 1997, 112:1624-1634.
18. Goebell H, Klotz U, Nehlsen B, Layer P: Oroileal transit of slow release 5-ASA. Gut 1993, 34:669-675.
19. Code CF, Schlegel JF: The gastrointestinal interdigestive housekeeper: motor correlates of the interdigestive myo-electric complex of the dog. In Proceedings of the Fourth International Symposium on GI Motility. Edited by Daniel EE. Vancouver, BC: Mitchell Press; 1973:631-634.